令人震惊的是，染色体的自然末端看起来就像断裂的DNA，就像折断的意大利面条链很难与完整的对应物区分开来一样。然而，我们体内的每个细胞都必须有一种方法来区分这两者，因为保护染色体健康末端的最佳方法也恰好是修复受损DNA的最差方法。

以端粒酶为例，它负责维持染色体自然末端的保护性端粒。如果端粒酶用端粒封闭断裂的DNA链，它将阻止断裂的进一步修复并删除必需基因。

现在，《科学》杂志上的一项新研究描述了细胞如何避免此类灾难。这些发现表明，端粒酶确实可以发挥作用，将端粒添加到受损的DNA中，如果没有ATR激酶(一种对DNA损伤做出反应的关键酶)，端粒酶也会这样做。

“端粒酶是个好东西，因为它可以维持我们的端粒，但它应该只作用于染色体的自然末端。如果它作用于双链DNA断裂，那就非常糟糕了，因为它可能导致末端所有基因的丢失。突破，”洛克菲勒大学莱昂·赫斯教授蒂蒂亚·德·朗格说道。“端粒酶的这一有害方面受到ATR激酶的抑制，ATR激酶具有众多的功效，其中之一就是可以阻止端粒酶的作用。”

这一发现可能有助于优化CRISPR技术，并可为癌症研究提供信息。

酶与酶

端粒酶可以在没有适当控制的情况下作用于受损DNA的最早迹象之一出现在1990年，当时《自然》杂志上的一项研究报道称，患有α-地中海贫血的个体的DNA末端断裂，其中添加了端粒DNA。但端粒酶是否是造成这种异常端粒的罪魁祸首，以及健康细胞如何阻止这种情况发生，仍不清楚。CharlesKinzig，医学博士/博士德朗格实验室的学生在文献中查找类似案例，并着手确定端粒酶是否是罪魁祸首。

Kinzig及其同事首先使用Cas9(CRISPR基因编辑工具的切割组件)断裂人类DNA片段，并确定端粒酶在断裂的DNA上产生“新端粒”。在确定端粒酶驱动新端粒形成后，Kinzig开始研究各种分子途径，以确定在正常情况下是什么阻止端粒酶干扰DNA修复。他最终发现破坏ATR激酶信号传导会增加新端粒的形成，并证明当ATR在DNA断裂处被激活时，它可以防止端粒酶破坏修复。

“这是端粒酶和ATR之间的竞赛，”Kinzig说。“端粒酶需要将DNA末端咀嚼形成单链底物。但同时，单链DNA又会激活ATR。”

从CRISPR到癌症

这些发现对参与CRISPR基因编辑的研究人员和临床医生具有直接影响。Kinzig及其同事发现，端粒酶可以将端粒DNA添加到CRISPR编辑过程中产生的DNA末端。这可能会导致端粒DNA插入或在CRISPR编辑的位点形成端粒。“CRISPR领域现在已经意识到了这一点，并且可以采取措施来防止这种不良结果，”deLange说。

从长远来看，该实验室计划重点研究这些发现与癌症的关系。端粒酶在大多数人类癌症中被激活，人们认为这有助于癌症维持其端粒，从而有效地永生。Kinzig和deLange推测，新端粒的形成可能使癌症能够耐受产生断裂染色体的过程，例如BRCA1缺陷。“我们现在正在测试新端粒的形成是否确实有助于细胞应对困扰癌细胞的基因组不稳定性，”德兰格说。“我们拭目以待。还有很多东西需要学习。”

与此同时，金齐格正在完成他的医学培训并为下一步做准备。

德朗格说：“他的论文研究堪称杰作，部分原因是他冒险进入了我实验室从未研究过的领域。”

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