由Cedars-Sinai研究人员领导的一项研究结果揭示了为什么一些受伤的肾脏会愈合，而另一些则会形成疤痕(纤维化)，从而导致肾衰竭。该团队的研究，包括在小鼠肾损伤模型中进行的测试，表明在受伤后，能够在适当的时间点关闭一种名为SOX9的蛋白质的再生上皮细胞谱系能够很好地治愈，而持续产生SOX9会导致纤维化。研究人员表示，他们的发现可能会导致非侵入性测试的发展，以检测肾脏疤痕，并有可能指出逆转这种情况的新疗法的发展。

“这一发现的关键是我们能够直接比较成功再生的受损肾细胞与那些没有成功再生的肾细胞，”理事会再生医学研究所和医学系的肾病学家兼科学家SanjeevKumar医学博士说西达斯-西奈大学的教授，也是该研究的资深作者。“受伤的细胞会激活一种名为SOX9的蛋白质来进行自我再生。当它们痊愈后，细胞就会沉默这种蛋白质。无法再生的细胞会使SOX9保持活跃，这会导致一种称为纤维化的疤痕。但当我们及时停用SOX9时，疤痕就会消失。”

Kumar及其同事在《科学》杂志上发表了一篇题为“SOX9开关在哺乳动物肾脏的单细胞水平上将再生与纤维化联系起来”的论文，概述了他们的发现。他们在报告中得出结论：“因此，我们发现了一种上皮修复状态的传感器，其活性决定了有或没有纤维化的再生。”

Kumar说，肾脏是两个拳头大小的器官，负责过滤血液中的废物，可能会因糖尿病和高血压、COVID-19等严重感染以及过度使用抗生素和非甾体抗炎止痛药而受伤。他也是西达西奈生物医学科学系的成员。然而，正如作者在论文中指出的那样，在哺乳动物的肾脏中，一些受伤的组织会很好地修复而不会留下疤痕，而其他甚至邻近的区域可能会表现出再生受损和进行性纤维化。研究小组指出：“在急性肾损伤(AKI)进展为慢性肾病(CKD)的过程中，也经常观察到不同器官间质纤维化的空间异质性。”正如他们在随附的研究总结中进一步指出的那样，“再生反应最终导致纤维化，同时在相同的微环境中驱动无疤组织恢复的确切机制尚不清楚。”

SOX9蛋白在器官发育中发挥重要作用，但在健康成人肾脏中不活跃。在另一家机构之前的工作中，Kumar和团队发现，当肾脏受伤时，存活的近端肾小管上皮细胞(PTEC)细胞会重新激活SOX9，作为愈合过程的一部分。研究小组在总结报告中指出：“我们假设重新激活SOX9的PTEC谱系随后会在再生时沉默SOX9，而那些无法完全恢复上皮的谱系将维持SOX9活性。”“如果得到证实，这将建立一个模型系统来比较两个最初发生的谱系的再生，一个有效恢复(SOX9开-关)，另一个无法从单次损伤开始完全恢复上皮细胞(SOX9开-开)”。

为了进一步研究这一点，库马尔和其他研究人员研究了实验室小鼠的肾脏损伤。他们在受伤时标记了单个细胞，然后跟踪这些细胞的后代如何随着时间的推移而进化。他们的结果表明，无纤维化的愈合取决于细胞关闭SOX9的能力。“再生上皮细胞的谱系使SOX9沉默并在没有纤维化的情况下愈合(SOX9开关)。相比之下，顶端基底极性未恢复的谱系在持续努力再生的过程中保持了SOX9活性……”

Kumar解释说：“在第10天，一些细胞的后代完全愈合，而另一些则没有。愈合的细胞谱系关闭了SOX9表达，而未愈合的细胞谱系在持续尝试完全再生的过程中维持了SOX9活性。它就像一个传感器，当细胞想要再生时打开，当细胞恢复时关闭，我们是第一个发现这一点的人。”研究小组在论文中进一步指出，“在这项研究中，我们表明再生反应的持续时间是有或没有纤维化愈合的关键决定因素。”

此外，研究人员发现，无法再生的细胞开始招募名为Wnts的蛋白质，这是器官发育的另一个关键因素。随着时间的推移，Wnt的积累会引发疤痕。他们评论道：“这些重新编程的细胞产生了大量的单细胞WNT活性，引发邻近成纤维细胞的纤维增殖反应，从而导致AKI发展为慢性肾脏疾病。”他们进一步解释说，“单细胞RNA测序(scRNA-seq)揭示SOX9on-on细胞处于由钙粘蛋白6(CDH6)划分的独特再生状态。SOX9on-off谱系在没有纤维化的情况下愈合，而相邻的SOX9on-onCDH6+谱系显示出与肌成纤维细胞牢固、密切的关联。”研究人员报告说，这些肌成纤维细胞被鉴定为损伤诱导的WNT反应细胞(WRC)，位于SOX9on-onCDH6+细胞附近。“我们的研究表明，与SOX9on/SOX9on-off细胞相比，SOX9on-on活性以SOX9+CDH6+细胞状态为重点，在其持续努力再生谱系的过程中，产生了大量的单细胞WNT活性，以激活相邻的细胞。成纤维细胞，从而驱动AKI发展为CKD。因此，我们还确定了WNT如何在受损的组织微环境中进行时空调节。”

研究小组随后发现，受伤后一周停用SOX9可以促进肾脏恢复。研究人员在瑞士和比利时合作机构的患者数据库中观察到了相同的过程。Kumar说：“我们可以看到，到第7天，移植肾脏的人类患者开始工作缓慢时也激活了SOX9。”“在我们合作者的数据库中，我们能够区分出持续SOX9激活的患者比没有持续激活的患者肾功能较低且疤痕更多。含有维持SOX9的细胞的人类肾脏也富含Wnt，并显示出纤维化增加。”

库马尔表示，这些发现为药物开发以及非侵入性生物标志物发现提供了目标，从而可以通过尿液诊断肾纤维化。目前，唯一可用的肾纤维化测试是活检，但存在许多风险。

研究人员表示，这些发现还可能为患者带来新的治疗选择。他们在论文中指出，虽然“……扰乱已确定途径的药理学方法仍然未知，但……我们的研究结果为药物发现和延缓纤维化的精确细胞状态特异性遗传扰动策略奠定了基础。”共同作者、西达-西奈再生医学研究所执行董事克莱夫·斯文森博士补充道：“这些发现帮助我们首次了解肾脏对损伤的反应有时会导致纤维化。未来沿着这些方向的工作也可以增进我们对心脏、肺和肝脏纤维化的理解。”

该研究的合著者、医学系主任、西达斯-西奈妇女协会肺脏研究所所长、医学博士保罗·诺布尔(PaulNoble)补充道：“阐明无疤痕愈合与纤维化的机制几十年来一直困扰着研究人员，并且具有重要意义。肾脏以外的疾病，包括某些癌症。”

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