正在进行的I期临床试验的早期结果表明，使用CART细胞疗法靶向两种脑肿瘤相关蛋白——表皮生长因子受体(EGFR)和白细胞介素13受体α2(IL13Rα2)——有望作为一种策略减少复发性胶质母细胞瘤(rGBM)(一种侵袭性脑癌)患者的实体瘤生长。

宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院和宾夕法尼亚大学医学院艾布拉姆森癌症中心的试验研究人员报告了使用这种双靶点方法的前六名患者的数据，他们说这证明了二价CART-EGFR-IL3Rα2的初步安全性和生物活性复发性GBM中的细胞。

该试验的首席研究员、血液肿瘤学和神经外科助理教授StephenBagley医学博士表示：“这是首次对胶质母细胞瘤患者进行具有两个靶点(而非单一靶点)的CART细胞疗法。”“我们的结果表明，这是朝着正确方向迈出的一步，当这种方法通过患者的脊髓液传递时，可能是开发超越GBM复杂防御系统的疗法的关键。”

Bagley及其同事在NatureMedicine上发表了一篇论文，发表了剂量范围研究的中期结果，题为“鞘内二价CART细胞靶向复发性胶质母细胞瘤中的EGFR和IL13Rα2：1期试验中期结果”。研究人员在报告中指出，试验数据还提供了疗效的早期迹象。他们指出：“还检测到了令人鼓舞的早期疗效信号，需要更多患者的确认和更长的随访时间。”

GBM是成人中最常见和最具侵袭性的恶性脑肿瘤类型。GBM患者在诊断后通常预计可存活12-18个月。尽管进行了数十年的研究，但仍没有已知的GBM治愈方法，并且批准的治疗方法(例如手术、放疗和化疗)在延长个体预期寿命方面效果有限。即使经过积极治疗，大多数患者GBM仍会复发，并且复发GBM的中位生存率不到一年。研究人员表示：“对于一线放疗后复发性疾病，具有临床意义的治疗选择极其有限，并且没有具体的治疗干预措施被证明可以延长rGBM患者的生存期。”“rGBM的有效治疗仍然是肿瘤学领域最大的未满足的医疗需求之一。”

嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法利用患者自身的免疫系统来对抗癌症。为了创建CART细胞，患者自身的T细胞(发现并抵抗体内疾病和感染的白细胞)被移除，重新编程以识别特定的癌症相关抗原，然后返回体内，在那里它们寻找并消灭癌细胞。CART细胞疗法已获FDA批准用于对抗多种血癌，例如白血病，但研究人员一直在努力改造细胞以成功寻找并杀死实体瘤，实体瘤构成了绝大多数癌症类型，包括GBM。作者继续说道，之前针对GBM特异性和相关抗原的CART细胞疗法的I期试验显示，“除了孤立的病例报告外，对成人GBM的疗效证据有限”。“通过转化研究发现的耐药机制包括高度免疫抑制的肿瘤微环境、内在的T细胞功能障碍和导致抗原逃逸的肿瘤抗原异质性。”

Bagley进一步解释说：“GBM和其他实体瘤面临的挑战是肿瘤异质性，这意味着GBM肿瘤内的所有细胞并非相同或具有CART细胞设计攻击的相同抗原，并且每个人的GBM都是独一无二的。因此，对一名患者有效的治疗方法可能对另一名患者无效。更重要的是，GBM肿瘤可以逃避患者的免疫系统，并阻止免疫细胞(包括工程化CART细胞和患者自身的免疫细胞)，否则这些细胞可能会对抗肿瘤。我们的挑战是围绕肿瘤的防御进行治疗，从而杀死它。”

在他们报告的试验中，研究人员使用了唐纳德·M·奥罗克(DonaldM.O'Rourke)医学博士、小约翰·邓普顿医学博士(神经外科教授、艾布拉姆森癌症中心胶质母细胞瘤转化卓越中心主任)实验室开发的技术，和试验的科学顾问。该技术提供针对脑肿瘤中常见的两种蛋白质的CART细胞。研究小组指出，EGFR表位估计存在于50-60%的GBM的肿瘤表面，而“IL13Rα2在50-75%的GBM患者中表达，并且之前已被证明有望成为细胞治疗的靶点在这种疾病中。”

虽然针对血癌的CART细胞疗法通常通过静脉注射途径进行，但研究人员通过注射到脑脊液中，在鞘内施用这些双靶点CART细胞，以便工程细胞可以更直接地到达大脑中的肿瘤。

正在进行的试验是一项针对成年rGBM患者的单中心I期开放标签研究。目的主要是评估安全性(包括不良事件和严重不良事件)并确定CART-EGFR-IL3Rα2疗法的最大耐受剂量。作为次要终点，该试验还评估客观放射学反应(ORR)、反应持续时间和总生存期。已发表的报告概述了对前两个剂量水平治疗的前六名患者的中期分析。第一个患者于2023年6月接受治疗，第六个患者于2024年1月接受治疗。中位随访时间为2.5个月(1-7.5个月)。

接受双靶点CART治疗24至48小时后进行的MRI扫描显示，所有6名患者的肿瘤尺寸均有所缩小，并且部分患者的肿瘤尺寸缩小一直持续到几个月后。“尽管迄今为止治疗的样本量较小，且随访时间相对较短，但CART-EGFR-IL13Rα2细胞在治疗后早期时间点介导了所有六名多灶性难治性患者的增强和肿瘤大小的减少rGBM，”该团队指出。尽管没有一名患者符合客观反应的标准，但研究小组观察到，六名患者中的三名患者的肿瘤缩小了至少30%，而四名患者中的三名在CART细胞治疗后至少两个月后进行的扫描中，疾病保持稳定。至少有两个月随访时间的患者，“……反对‘伪反应’现象”，团队继续说道。

O'Rourke说：“我们对这些结果感到振奋，并渴望继续我们的试验，这将使我们更好地了解这种双靶点CART细胞疗法如何影响更广泛的复发性GBM个体。”“这种癌症对于每个人来说都是独一无二的，因此更广泛的患者将帮助我们确定最佳剂量，更好地了解神经毒性等效应，并更坚定地确定疗效。”

CART细胞疗法的一个主要问题是神经毒性，尤其是当递送到大脑时，有毒物质会改变神经系统的活动，并可能破坏或杀死脑细胞(称为神经元)。研究人员报告说，在本次试验中接受CART细胞治疗的所有6名患者中，神经毒性很大，但可以控制。他们写道：“我们观察到与CART-EGFR-IL13Rα2细胞给药相关的早发性急性神经毒性，这种毒性在两种剂量水平下都是可控的……”，并承认“需要更多的治疗患者和额外的相关工作来更好地表征相关的神经毒性”与CART-EGFR-IL13Rα2细胞一起开发最佳分级和管理指南。”

研究小组承认，该研究的初步结果有局限性，因为只有六名患者接受了治疗，而且随访时间也有限。他们表示：“尽管如此，我们在多灶性疾病患者中使用CART-EGFR-IL13Rα2细胞进行治疗的早期经验很有希望，为进一步优化rGBM方法奠定了基础，rGBM是一种极具挑战性的癌症，生存期仅为4-11个月。”研究人员证实，计划进行更多相关研究。

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