斯坦福大学医学院和麦克马斯特大学的研究人员开发了一种名为SyntheMol的新型人工智能(AI)模型，该模型创造了六种新型药物化合物，旨在对抗鲍曼不动杆菌的抗生素耐药菌株，鲍曼不动杆菌是抗生素耐药性相关死亡的主要原因。该研究于3月22日发表在《自然机器智能》杂志上，展示了生成式人工智能在加速新型抗生素开发方面的潜力。

全球每年有近500万人因抗生素耐药性死亡，寻找新的方法来对抗耐药菌株是一个紧迫的公共卫生问题。“快速开发新抗生素对公共卫生有巨大的需求，”生物医学数据科学副教授、该研究的共同高级作者JamesZou博士说。“我们的假设是，有很多潜在的分子可以成为有效的药物，但我们还没有制造或测试它们。这就是为什么我们想使用人工智能来设计自然界中从未见过的全新分子。”

以前的抗生素开发计算方法涉及搜索现有药物库，以确定可能对特定病原体有效的化合物。然而，这种方法只触及了可能产生抗菌特性的广阔化学空间的表面。“化学空间是巨大的，”斯坦福大学计算科学博士生、该研究的共同主要作者凯尔·斯旺森(KyleSwanson)说。“人们估计有接近1060种可能的类药物分子。因此，1亿远不足以覆盖整个空间。”

为了应对这一挑战，研究人员训练SyntheMol使用包含超过130,000个分子构建模块的库和一组经过验证的化学反应来构建潜在药物。该模型不仅生成了最终化合物，还提供了构建模块所采取的步骤，从而有效地创建了生产药物的配方。此外，该模型还根据不同化学物质对鲍曼不动杆菌抗菌活性的现有数据进行了训练，以确保生成的化合物能够有效对抗细菌。

SyntheMol在不到9小时的时间内生成了大约25,000种可能的抗生素及其配方。然后，研究人员将这些化合物过滤为仅与现有化合物不同的化合物，以防止细菌迅速产生耐药性。他们选择了70种最有可能杀死细菌的化合物，并与乌克兰化学公司Enamine合作合成它们。在成功生成的58种化合物中，在实验室测试中发现6种化合物可以杀死鲍曼不动杆菌的耐药菌株。这些新化合物还对其他容易产生抗生素耐药性的传染性细菌表现出抗菌活性，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

对小鼠体内六种化合物中的两种进行的进一步测试显示没有毒性迹象，为未来研究评估其治疗活体鲍曼不动杆菌感染的有效性铺平了道路。SyntheMol产生的六种化合物彼此之间以及与现有抗生素都有很大不同，这为了解其抗菌特性背后的分子机制提供了新的见解。

邹说：“这个人工智能确实在设计并向我们传授人类以前从未探索过的化学空间的全新部分。”

研究人员目前正在完善SyntheMol并扩大其范围，与其他研究小组合作，利用该模型进行心脏病药物发现，并为实验室研究创造新的荧光分子。

这些人工智能设计的抗生素的开发代表了对抗抗生素耐药性的重要一步，为全球数百万人受到耐药菌株的影响带来了希望。随着生成人工智能领域的不断发展，其彻底改变药物发现和解决紧迫的公共卫生挑战的潜力变得越来越明显。

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