一项新的研究发现，HIV-1RNA基因组的化学修饰其功能一直是科学争论的问题，现在被证实是病毒感染宿主细胞后生存和繁衍能力的关键。

HIV-1RNA的这种变化是对RNA腺苷结构单元m6A的微小化学修饰，是所有生命形式中常见的RNA编辑过程，涉及改变基因表达和蛋白质产生。功能效应通常代表细胞解决方案，但在某些情况下会导致疾病。

通过开发技术进步来观察HIV-1RNA的全长，俄亥俄州立大学的研究人员发现m6A修饰几乎只发生在HIV-1RNA基因组上的3个特定位置上——总共242个可能隐藏的位点中。一个m6A——这三个m6A在病毒复制中至关重要。这一发现表明系统中存在冗余，进一步的分析表明HIV-1确实存在这种情况。

“这些位点对于产生病毒蛋白和病毒基因组RNA非常重要，”该研究的资深作者、俄亥俄州立大学逆转录病毒研究中心研究员、兽医生物科学副教授SangguKim说。

“一个有趣的问题是，为什么HIV会维持多个m6A?我们的结论是，m6A如此重要，以至于HIV想要拥有倍数才能获得冗余。如果失去一两个也没关系。如果这三个都丢了，那就麻烦了。”

尽管与这项工作相关的药物开发还需要数年时间，但Kim表示，这一发现表明针对特定位点的m6A修饰可能成为设计治疗HIV感染的重要新疗法的基础。

该研究今天(2024年4月11日)发表在《自然微生物学》杂志上。

HIV-1是最常见的人类免疫缺陷病毒类型，它攻击免疫细胞并利用它们来复制自身。根据美国疾病控制与预防中心2023年的报告，美国估计有120万人感染艾滋病毒。

Kim说，这种病毒是一个很好的例子，说明了为什么近年来RNA修饰研究受到了广泛关注。RNA曾经被认为是DNA基因和维持生命的蛋白质之间的“中间人”，现在人们知道RNA不仅包含遗传信息，而且还具有功能意义——部分原因是伴随其信使任务的化学修饰。

“特别是因为HIV是一种RNA病毒，具有非常紧凑的RNA基因组，因此它必须在其RNA基因组内编码所有生存信息-它不仅使用核苷酸序列，还使用​​RNA的所有化学和结构特征作为执行代码它对宿主细胞的感染，”金说。“我们知道RNA功能的各个方面都非常重要，但我们并不真正知道RNA的这些化学和结构修饰到底是如何调节病毒感染的。”

尽管已知HIV-1中存在m6A(N6-甲基腺苷的缩写)修饰，但之前的研究对于它是否有助于或损害病毒产生了相互矛盾的结果，主要是因为它的位置未知，并且了解其作用的努力基于敲除宿主细胞基因而不是突变病毒基因组本身。

Kim及其同事使用并改进了一种称为纳米孔直接RNA测序的技术来查看HIV-1的RNA基因组的全长，但由于RNA是一种非常不稳定且复杂的分子，因此观察起来很困难。

研究小组首先发现了m6A的三个修饰及其具体位置。在此基础上，研究人员分析了具有不同m6A修饰组合的单个RNA分子，包括具有多个m6A的分子和仅具有三个m6A之一的分子。他们发现，任何m6A修饰的整体，无论m6A的数量或位置如何，都会产生类似的功能变化。然而，删除所有这三个元素会对病毒造成毁灭性影响——这充分表明这些m6A是多余的。

“到目前为止，我们还不知道哪些核苷酸被修饰，它们如何发挥作用，以及它对病毒或细胞的重要性。我们的论文解决了这些重要问题的关键，”金说。

“如果艾滋病毒以同样的方式发挥作用，为什么它们需要所有这三种修饰?”他说。“我们的研究首次表明HIV-1在RNA水平上利用这种独特、重要的机制来发挥其进化优势。”

几乎所有现有的HIV药物都会阻止病毒复制，但没有药物能够抑制病毒RNA和蛋白质的产生。关于HIV-1中的RNA修饰还有更多需要了解，但Kim表示，这项工作暗示了开发针对这些后续步骤的疗法的潜力。

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