当一口水流入“错误的管道”(流向肺部而不是肠道)时，就会引发无法控制的咳嗽。这是因为上呼吸道感知到水并迅速向大脑发出信号。当胃酸到达喉咙时，胃酸反流的人也会引发同样的咳嗽反射。

2021年诺贝尔生理学或医学奖获得者、加州大学旧金山分校(UCSF)生理学教授兼主席DavidJulius博士与实验室同事LauraF.Seeholzer博士合作最新报道的研究在喉咙中发现了一种罕见的细胞类型，它可以感知何时吸入液体或何时反流酸。研究人员的研究详细说明了这些喉部和气管神经内分泌(NE)细胞如何感知上呼吸道中的水或酸，并通过释放激活通向大脑的神经的化学信使来传递信息。

研究人员表示，这些发现可能有助于更好地了解这种咳嗽反射如何随着衰老和疾病而减弱，并帮助科学家制定预防肺炎或治疗某些类型慢性咳嗽的干预措施。朱利叶斯说：“这项研究不仅让我们深入了解我们的身体如何以这种令人惊讶的方式保护我们的呼吸道，而且更广泛地让我们了解内脏器官如何充当外界的守门人。”

研究人员在《科学》杂志上发表了一篇题为“神经内分泌细胞启动保护性上呼吸道反射”的论文，报告了他们的发现，其中他们得出的结论是，“……我们对NE细胞激活分子机制的详细表征可能会揭示治疗疾病的其他治疗策略咳嗽或气道保护和过度反应的其他方面。”

呼吸道必须防止吸入有毒物质，例如食物和液体，或胃反流产生的腐蚀性酸，”作者写道。“气道保护是由反射介导的，例如咳嗽、吞咽或呼吸暂停。”然而，他们指出，这些反射的功能障碍会促进异物吸入肺部，这是发病和死亡的主要原因。

NE细胞遍布呼吸系统和消化系统，具有双重作用。像内分泌细胞一样，它们产生和释放激素，像神经元一样，它们也发送和接收电信息。虽然气道神经内分泌细胞被提议作为专门的感觉上皮细胞，通过与附近的神经末梢通信来调节呼吸行为，但研究小组继续说道，“......它们在健康的肺、气管和喉中的功能特性和生理作用仍然很大程度上未知”。

在报道的小鼠研究中，负责这项新工作的加州大学旧金山分校朱利叶斯实验室博士后研究员Seeholzer开发了从肺、喉和上下气管中分离出微小且非常罕见的NE细胞的方法，并表征了这些细胞的分子细节。不同的细胞群。

Seezholzer指出：“我们对这些细胞在肺部的作用有所了解，但不了解上呼吸道。我们知道它们存在于喉部的唯一原因是因为有些人的喉部患有非常罕见的神经内分泌肿瘤。”

她研究了每个细胞中哪些基因活跃，以及哪些刺激导致细胞释放化学信号。结果表明，与肺部的NE细胞不同，气管和喉部的NE细胞对压力变化没有反应。研究人员利用电生理学、钙成像和组织学评估等技术发现，与肺部相比，“……气管和喉部的NE细胞对机械刺激基本上没有反应。”

然而，气道NE细胞确实会释放响应水和酸的信号。研究人员写道：“水‘走错管道’和胃酸反流是引起保护性气道反射的有害刺激的两个常见例子。”他们对小鼠组织的钙成像研究表明，“……水和酸强烈激活了气管和喉部的NE细胞。”

Seeholzer还在小鼠的分离组织中证明了NE细胞如何将这些信息直接传递到通向大脑的感觉神经元。集体结果表明，“……喉部或气管NC细胞释放的ATP会激活气道支配的神经纤维。”朱利叶斯说：“我们真的很想知道这些细胞运转的细节。之前没有人证明这些细胞与感觉神经元对话，我们想追踪整个信息轨迹。”

此外，Seeholzer还表明，激活活体小鼠的这些NE细胞会使动物吞咽和咳嗽，这是保护我们肺部的重要反射。另一方面，完全缺乏NE细胞的小鼠对其气道中的水没有反应。研究作者写道：“我们使用两种基于白喉毒素的直系同源方法从基因上消除NE细胞和​​假定的酸敏感III型喉味细胞……”。“通过这两种遗传策略，我们发现与同窝对照小鼠相比，NE细胞消融后水和酸引起的吞咽次数更少。”

Seeholzer表示，新发现表明，喉和气管的NE细胞类似于味蕾或耳毛;它们本身不是神经细胞，但它们与向大脑发送感觉信息的神经相连。“如果您曾经有过吸入水或胃酸反流的经历，您就会知道这两件事都非常痛苦;“你会立即咳嗽、作呕，并尝试清理呼吸道，”西霍尔泽说。“现在我们更好地了解身体如何触发这一点。”作者进一步指出，“我们的工作揭示了气道中NE细胞广泛的分子和生物物理多样性，并揭示了这些特殊的可兴奋细胞作为激活保护反应的哨兵的机制。”

随着年龄的增长，咳嗽反射通常会变得不那么敏感，这使得老年人和患有某些疾病的人更容易将液体吸入肺部并发展为肺炎。研究人员指出：“吞咽困难和肺部误吸是各个年龄段和临床环境中的发病率和死亡率的原因，特别是老年人和/或患有中风或损害运动功能的神经退行性疾病等疾病的人”。

对NE细胞如何与咳嗽反射相关的新认识最终可能会导致提高敏感性并防止这种误吸的方法。针对这些细胞还可以治疗某些人与胃酸反流相关的慢性咳嗽。他们指出：“我们的工作现在提出了一种可能性，即NE细胞和​​嘌呤感觉传入神经之间的功能相互作用会导致疾病症状。”

“需要做更多的工作来更好地了解NE细胞如何随着疾病、吸烟或衰老而发生变化，”Seeholzer说，他正在与加州大学旧金山分校的临床医生合作开展下一阶段的研究。

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