核磁共振扫描显示早发性阿尔茨海默病患者的大脑前部和两侧出现萎缩。图片来源：Zephyr/SPL

第二次，一种实验药物被证明可以减少与阿尔茨海默氏病相关的认知能力下降。5月3日，礼来制药公司在一份新闻稿中宣布，在一项1,736人的试验中，其单克隆抗体donanemab使一些参与者的智力下降速度降低了35%——这一速度与竞争药物lecanemab相当。但研究人员警告说，在公布全部结果之前，该药物的临床实用性以及适度的益处是否超过有害副作用的风险仍然存在疑问。

与lecanemab一样，donanemab靶向淀粉样蛋白，这种蛋白被认为会通过在大脑中积聚并破坏神经元而导致痴呆。内华达大学拉斯维加斯分校的神经科学家JeffreyCummings说，试验结果提供了强有力的证据表明淀粉样蛋白是阿尔茨海默氏症的关键驱动因素。“从科学的角度来看，这些以极其重要的方式具有变革性，”他补充道。“他们很棒。”

但芝加哥西北大学的神经学家MarselMesulam更为谨慎。“所描述的结果非常重要和令人印象深刻，但在临床上它们的意义值得怀疑，”他说，并补充说这种适度的影响表明除了淀粉样蛋白之外的其他因素也会导致阿尔茨海默病的进展。“我们正在走向一个新时代——有欢呼的空间，但这个时代应该让我们所有人都非常清醒，意识到不会有单一的灵丹妙药。”

在新闻稿中，礼来公司表示，接受多那单抗治疗的轻度阿尔茨海默病患者在18个月内的临床衰退比接受安慰剂的患者少35%，执行日常任务的能力下降少40%。这家总部位于印第安纳州印第安纳波利斯的公司表示，它将在7月的一次会议上展示全部结果，并将其发表在同行评审的期刊上。它计划在未来两个月内申请美国食品和药物管理局(FDA)的批准。

有前途的治疗

FDA的批准将使donanemab成为两年内第三种新的阿尔茨海默氏症治疗药物。1月，该机构加速批准了lecanemab，由马萨诸塞州剑桥的百健(Biogen)和东京的卫材(Eisai)制造。11月发表的一项研究表明，lecanemab在18个月内使1,800名患者的认知能力下降速度减慢了27%。FDA之前已经批准了同样由百健(Biogen)和卫材(Eisai)制造的阿杜卡单抗，其依据是它可以减少大脑中的淀粉样蛋白斑块，尽管目前尚不清楚这是否会给患有这种疾病的人带来有意义的临床益处。

EliLilly的donanemab试验与Biogen的lecanemab试验的不同之处在于，一旦人们的淀粉样蛋白水平降至特定阈值以下，他们就会停止服用该药物。“理由是，如果目标没有了，为什么还要继续射击?”卡明斯说。根据新闻稿，大约一半的试验参与者能够在不到一年的时间内停止服药。

位于华盛顿特区的非营利性智囊团国家健康研究中心主席黛安娜·祖克曼担心，停药可能会导致疾病反弹或恶化，许多精神科药物都会出现这种情况。她警告说，需要进行更长期的后续研究。“任何时候你做任何影响大脑的事情，你真的必须小心，”她说。

EliLilly还发现，donanemab在大脑仅含有中等水平的另一种蛋白质(称为tau)的人群中效果最好，tau也与阿尔茨海默病的进展有关。该公司计算了1,182名tau水平适中的试验参与者的结果，但表示，当他们将这些患者与552名tau水平高的患者合并时，改善仍然具有统计学意义。

马萨诸塞州贝尔蒙特麦克莱恩医院的老年精神病学家BrentForester说，去除淀粉样蛋白也会影响tau蛋白是“令人着迷的”：这两种蛋白质之间的关系，以及它们各自在疾病进展中的作用尚不完全清楚。“如果我们能更好地理解这一点，我们可能会理解为什么去除淀粉样蛋白可能会产生临床效果，”他说。

出血和癫痫发作

与lecanemab一样，donanemab具有很高的副作用风险——尤其是一组称为淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)的病症，可导致癫痫发作和大脑出血。研究人员认为，通过攻击淀粉样斑块，抗体无意中削弱了大脑中的血管，这种影响在服用抗凝药物的人群中尤为明显。礼来公司的新闻稿称，接受多那单抗治疗的患者的ARIA发生率比接受安慰剂治疗的患者高数倍，试验中的三名患者在经历这种情况后死亡。

“副作用是目前我们所有人最关心的问题，”Forester说，他领导了donanemab的早期试验，目前正在进行lecanemab试验。他补充说，患有轻度认知障碍的人功能相当好，即使三人死亡也足以表明副作用的风险超过了服用该药物的好处。

关于公告中遗漏的信息也存在疑问，包括donanemab是否对高水平tau的人有效。“这整个新闻稿发布真的很糟糕，”祖克曼说。

此外，EliLilly发布的结果仅显示相对于安慰剂组认知能力下降的速度有所放缓，而不是donanemab对一个人下降的绝对速度有多大影响。祖克曼说，目前尚不清楚这种差异是否大到足以引起阿尔茨海默氏症患者及其家人的注意。

由于至少有三种单克隆抗体即将上市，Mesulam担心围绕它们的兴奋会降低制药公司开发针对淀粉样蛋白以外的阿尔茨海默氏症靶点药物的热情。“接下来的20到25年将被更好的淀粉样蛋白药物所占据，”他说。阿尔茨海默氏症市场对制药公司来说可能非常有利可图——例如，lecanemab每年的治疗费用超过26,000美元——但Mesulam担心阿尔茨海默氏症药物的成本会给美国医疗保健系统带来压力。

尽管如此，Forester说，初步结果“进一步支持这种疗法将在正确的时间对正确的患者发挥一定作用”。“我持谨慎乐观的态度。”

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