根据WeillCornellMedicine研究人员领导的一项新研究，两种高度相似的分子在大多数生命形式中具有重要但通​​常截然不同的信号作用，它们通过与信号伙伴结合的细微差异发挥其独特的作用。

在这项于3月27日发表在《自然结构与分子生物学》杂志上的研究中，研究人员使用极其灵敏的测量技术在单分子水平上揭示了信号分子cAMP和cGMP如何与起搏器通道家族的离子通道结合，起搏器通道家族是起搏器通道家族之一它们调节其活性的主要蛋白质类型。

离子通道是细胞膜的共同特征，通过允许钙、钠、钾和其他称为离子的带电元素流入和流出细胞来控制基本的细胞功能。许多离子通道可以同时结合cAMP和cGMP，同时仅被其中之一有效打开。这两种分子究竟如何对离子通道活性发挥不同的作用一直是个谜。

该研究详细介绍了cAMP/cGMP如何与离子通道结合，并促进了对细胞生物学基本方面的理解。这些发现最终可能会激发涉及离子通道功能障碍的疾病的新疗法。

“我们发现这两种分子与离子通道的相互作用和结合强度存在明显差异，我们认为这可以解释为什么一个可以打开通道而另一个不能，”该研究的资深作者、生理学教授SimonScheuring博士说。威尔康奈尔医学院麻醉学生物物理学。

环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)被称为环核苷酸：“环状”是因为它们的化学结构包含环状或环基序，而“核苷酸”是因为它们与核苷酸结构属于同一分子家族阻断DNA的A和G。它们似乎已经进化为多用途开关，能够调节各种不同蛋白质靶标的活性。

通常只有它们中的一个，cAMP或cGMP，是激活剂，而另一个对目标几乎没有或没有直接作用，但可以通过结合到同一位点迫使它进入非活性状态，因此两个分子之间的竞争会切换通道开启和关闭。

受cAMP/cGMP调控的蛋白质包括一大类称为环核苷酸门控(CNG)离子通道的离子通道。CNG通道在神经系统中具有重要作用，包括在调节嗅觉和视觉的感觉神经元中，以及在控制心跳节律的起搏细胞中。

Scheuring博士帮助开创了称为原子力显微镜(AFM)的灵敏测量技术的使用，而离子通道专家兼威尔康奈尔医学院麻醉学生理学和生物物理学教授CrinaNimigean博士已经取得了在了解cAMP/cGMP如何调节CNG通道方面取得了相当大的进展。例如，在2018年的一篇论文中，他们使用高速AFM展示了细菌CNG通道SthK在被通道开启剂cAMP或有效通道关闭剂cGMP结合时如何改变构象。

在这项新研究中，他们再次合作，德国马克斯普朗克多学科科学研究所的分子动力学建模专家HelmutGrubmüller博士也加入了进来。他们这次的主要技术是一种与AFM相关的力传感方法，称为AFM单分子力谱，它足够灵敏，可以测量仅一个cAMP或cGMP分子与其在离子通道上的结合位点的结合力。有了这个，在计算模型的帮助下，他们通过与结合位点内不同原子簇的相互作用，量化了cAMP和cGMP与SthK上相同结合位点的结合强度和深度的差异。

“与cGMP相比，环AMP可以进入更强的结合状态;也就是说，与cGMP相比，它在离子通道上的结合位点停留时间更长，这表明这种深度结合状态是通道激活的关键，”研究第一作者博士说.Scheuring实验室博士后研究员潘延刚。

SthK通道只是哺乳动物CNG通道的一种模型，研究人员计划在未来对哺乳动物CNG通道进行研究。但他们认为，他们的SthK发现已经阐明了cAMP和cGMP如何作为调节剂在整个生物学中发挥其许多作用的基本机制。

“cAMP/cGMP的结合位点不仅存在于离子通道上，还存在于信号酶、转录因子和其他蛋白质上，”Nimigean博士说。“我们怀疑在每种情况下，大自然都根据这些蛋白质的功能调整了这些蛋白质识别cAMP/cGMP的方式。”

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