人类最致命的疟原虫恶性疟原虫的发育阶段首次以高分辨率绘制出来，使科学家能够比以前更详细地更好地了解这种不断适应的寄生虫。由WellcomeSanger研究所的一个团队领导的研究人员与马里疟疾研究和培训中心(MRTC)的科学家及合作者一起，使用单细胞RNA测序生成了两种实验室寄生虫菌株的数据集，以及自然感染中的寄生虫，并创建高分辨率参考图集，详细说明寄生虫的关键性发育阶段。

研究结果提供了恶性疟原虫在不同生命阶段的遗传和转录变异的详细信息，随着该生物体的成熟，从无性状态转变为有性状态，这是寄生虫传播给蚊子之前所必需的。

这项工作补充了免费提供的疟疾细胞图谱，该图谱为世界各地的研究人员提供了调查和生成追踪疟疾的工具的信息。与将样本分组和批量测序相比，该研究更深入地了解了个体疟原虫的变异。WellcomeSanger团队认为，通过疟疾细胞图谱获得的新见解也可能有助于确定基于新药物或疫苗的策略，以阻止寄生虫的发育，从而防止传播。

巴马科大学疟疾研究和培训中心、威康桑格研究所名誉教授阿卜杜拉耶·吉姆德(AbdoulayeDjimdé)博士表示：“疟疾对全球影响巨大，每年影响数百万人，因此需要努力控制和治疗疟疾。”疾病很快就会被寄生虫克服。更多地了解寄生虫的生命周期、所涉及的基因以及控制这些因素的因素，对于正在进行的疟疾研究至关重要。我们的研究强调了寄生虫性发育的关键点，如果未来的药物开发以此为目标，可能会打破传播周期并有助于最大限度地减少传播。”

威康桑格研究所的MaraLawniczak博士进一步评论道：“疟疾细胞图谱项目将自然感染作为新的重点，恰逢疟疾疫苗首次使用以及耐药性持续上升。单细胞RNA测序为我们提供了一个了解寄生虫基因使用的窗口，这是任何其他方法都无法实现的，同时也让我们更清楚地了解寄生虫的遗传多样性，即使在同一个人体内也是如此。疟疾细胞图谱是一种资源，我们希望在消除疟疾的道路上变得越来越有用。”

Lawniczak是该团队在《科学》杂志上发表论文的共同高级作者，论文题为“恶性疟原虫性发育的单细胞图谱”。研究小组在研究总结中得出结论：“对自然感染产生的疟原虫进行单细胞评估将增强我们对疟原虫持久性、病理学和传播动力学的理解，而该图谱将成为支撑未来工作的关键资源。”

疟疾是一种由疟原虫寄生虫引起的危及生命的疾病。作者指出，恶性疟原虫是最致命的类型，也是非洲大陆最流行的类型，并援引世界卫生组织的数据表示，2022年全球估计有2.49亿疟疾病例和608,000人相关死亡。

恶性疟原虫是一种进化迅速的单细胞寄生虫，使科学家很难开发出持久有效的诊断方法、药物和保护性疫苗。疟疾寄生虫具有巨大的遗传多样性，人们经常感染多种不同的菌株。“恶性疟原虫广泛的时空遗传多样性对有效诊断、药物和疫苗的开发提出了挑战，”作者写道。“疟疾流行人群中70%以上的感染都是不同恶性疟原虫菌株的混合感染。”

疟疾寄生虫在人类宿主中以无性或有性发育形式存在。人类的无性复制是导致疟疾症状的原因，但为了传播，寄生虫必须发育并成为雄性或雌性生殖细胞，即配子体。研究小组继续说道：“……只有当寄生虫在蚊子媒介中成功进行有性繁殖时，人与人之间的传播才会发生。”性承诺和发育由转录因子控制，转录因子是调节基因活性的蛋白质。寄生虫的成熟有性形式在血液中循环，直到被蚊子吸收。科学家们指出：“通过在性周期中的任何时刻阻止寄生虫的发育来预防有性繁殖，可以打破传播周期，并将有助于控制疟疾。”

在他们新报告的研究中，来自WellcomeSanger研究所和马里MRTC的团队使用长读长和短读长单细胞RNA测序(scRNA-seq)来绘制实验室中恶性疟原虫的性发育阶段。这使他们能够跟踪基因表达水平并突出显示哪些基因参与该过程的每个阶段。“我们从约37,000个实验室疟疾寄生虫细胞中生成了短读和长读scRNA-seq数据，涵盖无性和有性发育阶段，”该团队在研究文章摘要中解释道。“我们对实验室菌株的红细胞内周期进行了表征，重点是性发育，探索配子体发育背后的不同表达模块……细胞和基因聚类揭示了反映红细胞内阶段的拓扑结构，有性发育阶段从无性复制周期分支出来，发展到形成雌性和雄性配子细胞。”

然后，研究小组对马里四名自然感染疟疾的人采集的血液样本中的寄生虫应用了相同的方法。“我们还对从4名自然感染的疟疾携带者身上获得的约8000种寄生虫进行了分析和调查，每个人都携带多种基因型菌株……”这是这些技术首次以如此高分辨率应用于实时感染菌株。通过将实验室数据与自然感染数据进行比较，研究人员发现了实验室菌株中以前未见过的寄生虫细胞类型，这凸显了真实世界数据的重要性。

研究小组比较了每个捐赠者体内不同的天然恶性疟原虫菌株，以确定感兴趣的基因。研究小组表示：“以单细胞分辨率研究自然感染，可以对每种寄生虫进行菌株和阶段分配，并揭示出意想不到的转录组簇和菌株之间的差异表达，即使在同一宿主内也是如此。”下一步将是评估这些基因对传播的影响。

威康桑格研究所的共同第一作者杰西·罗普(JesseRop)说：“这是我们第一次能够绘制实验室和自然菌株中疟疾寄生虫的性发育阶段图，使我们能够更深入地了解它们的异同。我们的研究发现了自然存在的菌株中存在的新生物学特性，这些在实验室菌株中未见，从而提高了我们对疟疾如何发展和传播的了解。”

作者在他们的研究文章摘要中进一步评论道：“对自然感染的疟原虫进行单细胞评估将增强我们对疟原虫持久性、病理学和传播动力学的理解……综合数据集包括来自实验室菌株和自然感染的细胞，涵盖无性生殖性发育被作为交互式疟疾细胞图谱数据资源的新篇章呈现。”

威康桑格研究所的共同第一作者SunilDogga博士补充道：“我们的研究丰富了不断增长的疟疾细胞图谱，为全世界的研究人员提供了高质量、开放获取的基因组资源。科学家可以利用这张高分辨率图谱来清楚地了解他们正在研究的基因，结合研究工作，帮助我们更有效地预防、控制和治疗疟疾。作为一个科学界的共同努力是我们成功控制和治疗疟疾的唯一途径。”研究小组在他们的主要论文中进一步指出，“单细胞方法现在使我们能够研究菌株组成和表达行为，包括自然感染中的差异表达和亚型使用，并且在提高我们对疟疾寄生虫生物学和传播的理解方面具有巨大的潜力。自然感染。”

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