尽管双相情感障碍和精神分裂症被诊断为不同的精神疾病，但两者都具有相当大的遗传性，其分子根源知之甚少。一些被诊断出患有一种疾病的人具有与另一种疾病相同的症状和临床特征，这支持了这种疾病存在一定范围的观点。人类遗传学研究表明，脑细胞之间的连接(称为突触)在这两种情况下都起着关键作用。

新的研究深入研究了脑细胞突触在这两种情况下的作用，并发现分子证据表明这些疾病可能并不像人们想象的那么不同。麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学斯坦利精神病学研究中心的科学家与布罗德蛋白质组学平台的专家合作，测量了精神分裂症患者、双相情感障碍患者以及未受任何一种影响的患者大脑突触中存在的数千种蛋白质疾病。

他们的分析揭示了突触蛋白的变化在两种情况下非常相似。在具有与这两种情况相关的突变基因的小鼠中，科学家们发现相关的生化途径也发生了类似的改变。在CellReports中进行了描述，这项工作揭示了在这些条件下分子水平上出现了什么问题，并为进一步探索它们的共同根源提供了数据资源。

“许多证据表明突触在这些情况下的作用，”该研究的共同资深作者BorislavDejanovic说，他是斯坦利中心的科学家，现在是VigilNeuroscience的主任。“凭借改进的实验方法和蛋白质组学能力，我们很幸运能够以前所未有的规模和分辨率检查这种联系。”

“我们的研究结果支持斯坦利中心更好地了解双相情感障碍和精神分裂症的致病机制的目标，”共同资深作者和Broad核心研究所成员MorganSheng说，他也是斯​​坦利中心的联合主任，神经科学教授麻省理工学院大脑与认知科学系，以及皮考尔学习与记忆研究所的附属机构。“接下来的步骤是检查正常大脑功能中的这些通路，并探索它们在精神疾病中如何出错。”

突触惊喜

从脑组织样本中分离和纯化突触并非易事，但这是该团队大规模分析该结构的蛋白质(其工作部分)所必须做的。他们在Sheng和Dejanovic在过去多年帮助开发和完善的实验室中执行了一项劳动密集型协议。

在当前的研究中，研究人员从被称为背外侧前额叶皮层的大脑区域的死后组织中纯化了突触，这些组织来自35名被诊断患有精神分裂症的人、35名双相情感障碍患者和35名未受影响的人。蛋白质组学平台的合作者通过质谱法分析了纯化的突触，以公正的方式测量了数千种蛋白质和蛋白质片段的丰度。

“我们之所以能够做出这些发现，是因为我们能够对突触蛋白质组进行如此深入、敏感和定量的覆盖，这要归功于我们在Broad蛋白质组学平台上的团队成员，”Dejanovic说。

在每种疾病患者的样本中，研究小组观察到与对照个体相比，数百种蛋白质水平的变化。引人注目的是，这些蛋白质中有200多种在两种情况下都以相似的方式富集或耗尽。科学家们对这些疾病之间蛋白质变化模式的可比性感到惊讶。

接下来，该团队通过研究第一作者SameerAryal领导的计算分析，检查了改变的蛋白质是否与已知网络或细胞内的生化途径相连。

“分析蛋白质网络有助于我们了解蛋白质簇如何在疾病突触中发生变化，揭示仅通过观察单个蛋白质水平不易辨别的分子联系，”盛实验室的博士后研究员Aryal说。

一些上调的蛋白质与自噬(细胞的蛋白质回收过程)和将分子从细胞的一部分运输到另一部分的途径有关。下调的蛋白质与突触、线粒体和核糖体功能有关，表明这些细胞中的能量代谢和蛋白质产生可能受到抑制。

模型小鼠

研究人员还在Akap11缺陷小鼠中观察到类似的通路变化，Akap11基因在人类中是精神分裂症和双相情感障碍的危险因素，这是斯坦利中心和其他地方的科学家在2022年发现的。小鼠模型中的通路相似性加强了人体样本的结果，并验证了该模型作为研究这些条件的有用实验系统。“这些是全系统的脑部疾病，因此我们需要有效的动物模型，例如具有完整神经系统的Akap11突变小鼠，”盛解释说。

斯坦利中心的科学家目前正在检查Akap11缺陷小鼠，以阐明这些蛋白质改变的影响，包括突触分子运输的变化。这种公正分析的结果将帮助他们和其他研究小组确定蛋白质和途径的优先顺序以供进一步研究。

这项研究检查了聚集在一起的多个突触的蛋白质，以及仅来自一个大脑区域的突触。科学家们表示，未来研究来自单个突触的蛋白质的工作可以提供更高分辨率的视图。分析大脑其他区域的突触可以揭示特定区域的分子变化，这有助于更好地理解这些系统范围的疾病。

版权说明：本站所有作品图文均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流。若您的权利被侵害，请联系我们

标签：蛋白质突触分子