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贝勒医学院/德克萨斯儿童癌症中心和合作机构的研究人员报告了首次人体1期临床试验的中期结果,该试验评估了基因工程自然杀伤T(NKT)细胞免疫疗法的安全性、抗肿瘤活性和免疫学特征神经母细胞瘤,一种最常见于肾上腺的儿童肿瘤。发表在《自然医学》(NatureMedicine)上的研究表明,该疗法的耐受性良好,研究人员观察到了强大抗肿瘤活性的早期证据。
NKT细胞被修饰以表达GD2特异性嵌合抗原受体(GD2CAR),它使免疫细胞能够靶向神经母细胞瘤细胞表面发现的分子,以及白细胞介素15(IL-15),这是一种支持NKT细胞存活。在之前的NatureMedicine出版物中,作者报告了前三名参加该试验的儿童的中期结果。
在这篇新文章中,研究人员描述了在12名对其他疗法有抵抗力的4期复发性神经母细胞瘤患者中获得的结果。他们发现该疗法在四个剂量水平上对所有12名患者都是安全的;没有报告没有剂量限制性毒性。三名患者对治疗表现出客观反应,包括一名完全反应和两名部分反应。
另外两名患者也显示出抗肿瘤活性的证据,例如清除骨髓受累或减少转移性肿瘤负荷未达到部分反应标准。
“我们对在几名患者身上观察到的抗肿瘤活性的证据感到鼓舞,特别是因为这项试验仍处于剂量递增阶段,”共同通讯作者兼儿科血液学和肿瘤学副教授安德拉斯赫茨博士说。在贝勒。他还是德克萨斯儿童癌症中心高级先天细胞治疗中心、贝勒和德克萨斯儿童医院细胞和基因治疗中心以及贝勒DanLDuncan综合癌症中心的成员。
该团队之前的研究表明,NKT细胞可以在临床前模型中定位到肿瘤部位。该试验验证了人类的这些观察结果。此外,研究人员发现更高的抗肿瘤活性与注入的CAR-NKT细胞的体内增殖之间存在相关性。
“我们不能总是预测输注后NKT细胞在体内扩增的程度,”共同通讯作者兼贝勒儿科血液学和肿瘤学教授LeonidMetelitsa博士说。“在这项研究中,我们发现我们在临床前工作中发现的在输注的NKT细胞上表达的CD62L生物标志物可以预测更高的NKT细胞体内扩增和患者的抗肿瘤活性。”
Metelitsa还是德克萨斯儿童癌症中心高级先天细胞治疗中心的主任,以及贝勒和德克萨斯儿童医院细胞和基因治疗中心以及贝勒DanLDuncan综合癌症中心的成员。
另一项重要发现揭示了NKT细胞中的一个调节基因可能会影响治疗效果。利用主要合作者Immunai,Inc.的多组学平台,Baylor研究人员发现,输注的CARNKT细胞中BTG抗增殖因子1(BTG1)基因的上调表明细胞耗竭并限制了CARNKT细胞的功能活动。相反,在小鼠模型中,CARNKT细胞中BTG1表达的工程减少增强了它们对神经母细胞瘤的治疗活性。
“这项研究为GD2CARNKT细胞对神经母细胞瘤的抗肿瘤活性提供了有希望的初步证据。这激发了新的免疫治疗策略的希望,例如本试验中研究的策略,最终将改善神经母细胞瘤儿童的预后,”Metelitsa说。
基于安全性概况和有希望的抗肿瘤活性证据,该试验已扩大到包括两个更高剂量水平的GD2CARNKT细胞。在完成这些额外的队列后,计划进行一项2期试验,以评估这种新型免疫疗法的抗肿瘤活性。
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