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阿尔茨海默病(AD)是一种复杂的神经退行性疾病,具有遗传和环境起源。女性比男性经历更快的认知衰退和脑萎缩,而男性的死亡率更高。贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的Jan和DanDuncan神经学研究所(DuncanNRI)的研究人员使用他们开发的一种称为“进化动作机器学习(EAML)”的新机器学习方法,发现了性别特异性基因和有助于这种情况的发展和进展的分子途径。该研究发表在《自然通讯》上。
“我们开发了一种独特的机器学习软件,该软件使用称为进化作用(EA)评分的高级计算预测指标作为特征来识别分别影响男性和女性AD风险的遗传因素,”医学博士OlivierLichtarge博士说。贝勒医学院生物化学与分子生物学教授博士说。“这种方法让我们能够有效地利用大量进化数据,因此我们现在可以更准确地探测更小的群体,并识别与AD性别特异性差异有关的基因。”
EAML是一种集成计算方法,包括九种机器学习算法,用于分析非同义编码变体的功能影响,定义为影响所得蛋白质结构和功能的DNA突变,并使用进化估计它们对生物过程的有害影响动作(EA)分数。
Lichtarge和团队使用EAML分析了2,729名AD患者和2,441名对照受试者的编码变异,以确定与AD相关的98个基因。其中包括几个已知在AD生物学中发挥重要作用的基因,这些基因支持将机器学习方法与EA中体现的系统发育进化信息相结合的一般价值,以识别与复杂疾病(如AD)相关的基因和途径。他们还表明,这些基因建立了功能联系,并发现它们在AD大脑中异常表达。具体途径涉及神经炎症、小胶质细胞和星形胶质细胞生物学的介导途径,与它们在AD病理生理学中的潜在参与一致。
接下来,他们与IsmaelAl-Ramahi博士、JuanBotas博士以及他们在阿尔茨海默氏症和神经退行性疾病中心以及DuncanNRI的团队合作,使用两种AD果蝇模型测试98个EAML候选基因的同系物。为此,他们使用了机器人辅助的最先进的行为测试平台,该平台允许在体内进行高通量筛选。他们发现36个基因调节tau诱导的变性,29个基因调节Aβ42诱导的神经变性。其中包括9个能够改善由Tau和Aβ42引起的神经变性的基因,这两种蛋白质已知会在AD患者体内积累。这有力地验证了已识别候选者在体内介导神经变性中的功能参与并强调了通过靶向这些基因可以获得的潜在治疗途径。
由于本研究的目的是了解AD在男性和女性中的表现和进展方式不同,因此他们接下来分别对该队列中的男性和女性应用EAML分析。他们在男性中发现了157个AD相关基因,在女性中发现了127个。在这项性别分离研究中发现的基因与已知的ADGWAS基因的联系比在联合性别研究中发现的基因更密切。这些发现表明,性别分离分析提高了识别AD相关基因的敏感性,并提高了风险预测能力。
此外,他们发现某些生物学途径可能对一种性别的AD发展产生比另一种性别更显着的影响。例如,女性特定的EAML候选人被发现参与了与细胞周期控制和DNA质量控制相关的模块。“我们很高兴发现一组对女性具有神经保护作用且与BRCA1相关的基因,BRCA1是一种与乳腺癌相关的基因。这些发现表明AD和乳腺癌之间存在潜在的生物学联系,这两种疾病更常见女性多于男性。”IsmaelAl-Ramahi博士说。这些发现可能对制定治疗策略和设计AD的性别分层临床试验具有重要意义。
此外,EAML保留了其具有一致且稳健目标的预测能力,即使在团队使用较小的样本量对其进行测试时也是如此。即使只有700个样本,EAML也可以恢复整个数据集中50%以上的候选,这明显优于目前使用的预测算法。作者认为,这种显着改进的能力将使研究人员能够使用更小的数据集来得出准确可靠的预测,从而为将性别特异性分析纳入使用已知方法可能无法产生可靠结果的疾病基因关联研究铺平道路。
“我们在使用EAML寻找AD新靶点方面的成功不仅为影响这种疾病的遗传因素提供了一个全新的视角,而且还强调了在研究疾病基因关联时系统地应用性别特异性分析的重要性,”JuanBotas博士说,贝勒大学分子与人类遗传学系教授补充说。“这种创新方法有可能彻底改变我们对AD等复杂疾病的理解,并推动针对每个人的基因构成量身定制的个性化治疗的发展。”
其他参与研究的人员包括ThomasBourquard、KwanghyukLee、MinhPham、DillonShapiro、YashwanthLagisetty、ShirinSoleimani、SamanthaMota、KevinWilhelm、MaryamSamieinasab、YoungWonKim、EunnaHuh、JenniferAsmussen和PanagiotisKatsonis。他们隶属于以下一个或多个机构:贝勒医学院、德州儿童医院Jan和DanDuncan神经病学研究所、UTHealthMcGovern医学院。
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