Hubrecht研究所JeroenBakkers博士小组的研究人员对斑马鱼从心脏损伤中恢复和再生功能性心脏细胞的非凡能力有了新的认识。该团队报告的研究发现了一种新的机制，它可以作为一个开关来推动心肌细胞或心肌细胞在再生过程中成熟。重要的是，这些发现表明这种机制是保守的，因为它对小鼠和人类心肌细胞表现出非常相似的作用。

研究人员表示，他们的研究表明，检查斑马鱼的自然心脏再生过程并将这些发现应用于人类心肌细胞如何有助于开发针对心血管疾病的新疗法。

Bakkers及其同事在《科学》杂志上发表了一篇题为“钙和肌节之间的相互作用在再生过程中指导心肌细胞成熟”的论文。在他们的论文中，该团队得出结论：“这项研究提供的证据表明，CM成熟不是一个被动事件，而是一个主动过程。”

据研究人员称，人类心脏的自我修复能力有限，包括心脏病发作或心肌梗塞在内的心血管疾病每年导致约1800万人死亡。心肌梗塞(MI)后，哺乳动物的心脏会失去数百万个心肌细胞(CM)，取而代之的是永久性纤维化疤痕。尽管存在管理MI症状的疗法，但没有一种疗法能够用功能性成熟的心肌细胞替代丢失的组织。

与人类不同，某些物种(例如斑马鱼)可以再生心脏。幸存的心肌细胞能够分裂并产生更多的细胞。这一独特的功能为斑马鱼的心脏提供了新的组织来源来替代丢失的心肌细胞，这意味着在其心脏发生损伤后约90天，该动物的心脏功能可以完全恢复。

以前的研究已经确定了可以刺激心肌细胞分裂的因素。然而，正如作者指出的那样，之前没有研究过新形成的心肌细胞之后会发生什么。“然而，对于将受伤的心脏恢复到其原始大小和功能的机制知之甚少......虽然导致存活心肌细胞增殖的步骤已被广泛研究，但对于控制增殖和再分化为心肌细胞的机制知之甚少。成熟的状态。”

新报告研究的第一作者PhongNguyen博士解释说：“目前尚不清楚这些细胞如何停止分裂并充分成熟，从而有助于正常的心脏功能。我们感到困惑的是，在斑马鱼的心脏中，新形成的组织会自然成熟并毫无问题地融入现有的心脏组织。”

为了详细研究新形成组织的成熟，研究人员开发了一种技术，使他们能够在体外培养受伤斑马鱼心脏的厚片。这使他们能够对心肌细胞中钙的运动进行实时成像。钙进出心肌细胞的调节对于控制心脏收缩很重要，并且可以预测细胞的成熟度。正如他们解释的那样，“因为随着CM的成熟，Ca2+处理发生变化，我们开发了一种体外成像系统，使用转基因斑马鱼系，该系表达荧光Ca2+传感器GCaMP6f，特别是在CM中，以跟踪再生过程中的动态。”

他们的结果表明，心肌细胞分裂后，钙的运动会随时间发生变化。“新分裂细胞中的钙运动最初与胚胎心肌细胞非常相似，但随着时间的推移，心肌细胞呈现出成熟类型的钙运动，”Nguyen说。“我们发现心脏二元体是一种有助于在心肌细胞内移动钙的结构，特别是其成分之一LRRC10，对于决定心肌细胞是分裂还是通过成熟进展至关重要。缺乏LRRC10的心肌细胞继续分裂并保持不成熟。”研究人员在他们的论文中报告了他们的发现，“Lrrc10通过抑制早期再生标志在积极成熟的CM中发挥关键作用，

在研究人员确定LRRC10在停止细胞分裂和启动斑马鱼心肌细胞成熟方面的重要性后，他们继续测试他们的发现是否可以转化为哺乳动物。为此，他们在小鼠和实验室培养的人类心肌细胞(人类诱导的多能干细胞CM;hiPSC-CM)中诱导了LRRC10的表达。引人注目的是，LRRC10以类似于在斑马鱼心脏中观察到的方式改变了钙处理、减少了细胞分裂并增加了这些细胞的成熟度。Nguyen继续说道，“很高兴看到从斑马鱼身上吸取的教训可以转化，因为这为在患者新疗法的背景下使用LRRC10开辟了新的可能性”。作者在描述他们的结果时指出，“总的来说，

研究结果表明，LRRC10有可能通过控制钙处理来进一步推动心肌细胞的成熟。这可以帮助试图通过将实验室培养的心肌细胞移植到受损心脏中来解决哺乳动物心脏缺乏再生能力的科学家。尽管这种潜在的策略很有希望，但结果表明，这些实验室培养的细胞仍不成熟，无法与心脏的其他部分正常交流，从而导致称为心律失常的异常收缩。

研究人员进一步指出，“各个CM之间和内部的有效通信允许同步收缩以产生最大心输出量。这仍然是开发基于细胞的心力衰竭疗法的一个未解决的限制因素。”具体来说，他们指出，尚未达到CM成熟度的外源性心脏组织无法与现有的心肌准确结合，因此收缩是异步的，“因此，对心输出量的长期贡献是多种多样的。”

“虽然需要更多的研究来精确定义这些实验室培养的心肌细胞在接受LRRC10处理后的成熟程度，但成熟度的增加可能会改善它们在移植后的整合，”Bakker说。“此外，目前的心脏病模型通常基于未成熟的实验室培养心肌细胞。在实验室中发现的90%有前途的候选药物未能进入临床，这些细胞的不成熟可能是导致这种低成功率的一个因素。我们的结果表明LRRC10也可以提高这些模型的相关性。”

因此，LRRC10可能对生成更准确地代表典型成年人心脏的实验室培养心肌细胞做出重要贡献，从而提高开发成功的心血管疾病新疗法的机会。作者总结道，“这项研究通过使用自然产生新CM的心脏再生模型，显示了CM成熟过程中肌节和Ca2+调节之间复杂且高度相互关联的相互作用……我们表明，心脏二元组对于这一成熟过程至关重要，这可能提供促进CM成熟的潜在目标。”

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