德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(UTHealthSanAntonio)的研究人员进行的一项新研究将肥胖与21种阿尔茨海默病(AD)相关基因表达的变化联系起来，并提供了一种可能的机制来解释为什么老年痴呆症有时在中年肥胖的成年人中更常见。

这些发现来自Framingham心脏研究的5,619名参与者的大量样本，涉及许多已知的基因，这些基因是AD神经生物学所涉及的多种途径的一部分。

该团队在阿尔茨海默氏症和痴呆症：阿尔茨海默氏症协会杂志上发表了一篇题为“肥胖影响阿尔茨海默氏病相关基因的表达：弗雷明汉心脏研究”的论文，其中通讯作者ClaudiaSatizabal博士，UTHealthSanAntonio的GlennBiggs阿尔茨海默氏症和神经退行性疾病研究所及其同事得出结论：“我们的研究结果表明，肥胖可能通过调节调节潜在神经退行性过程的基因表达的作用来增加AD风险。”Satizabal是UTHealth的JoeR.andTeresaLozanoLong医学院人口健康科学助理教授。

据估计，到2050年，患有痴呆症的人数将达到1.31亿，作者写道，这将“对患者、护理人员和医疗保健系统产生重大的社会和经济影响”。他们继续说，肥胖同样是一个日益严重的公共卫生问题，预测表明到2030年，美国多达85%的成年人可能超重或肥胖。

肥胖与迟发性AD相关，并且假设肥胖会产生慢性低度全身炎症和可能导致神经变性的氧化应激增加的环境。然而，研究人员进一步指出，虽然肥胖——一种已知的2型糖尿病、心脏病和中风的危险因素——可能通过增加大脑中的血管病变而导致痴呆，但肥胖与肥胖之间关系的“确切生物学基础”AD没看懂。

也不知道肥胖是否与AD相关基因的差异表达有关。对于他们新报告的研究，研究人员分析了弗雷明汉数据中的74个阿尔茨海默病相关基因。他们发现，在这些基因中，有21个基因在肥胖症中表达不足或过度表达。“在调整心血管危险因素后，14个关联仍然显着，表明肥胖可能通过血管通路直接或间接调节AD相关基因的表达，”该团队指出。同样在调整心血管危险因素后，13个阿尔茨海默病相关基因与体重指数(BMI)相关，8个基因与肥胖的第二个指标腰臀比(WHR)相关。

Satizabal说：“其中一些基因与中年肥胖和晚年肥胖以及女性肥胖和男性肥胖的相关性更强。”正如作者所指出的，“按性别进行的分层分析显示，在BMI和AD相关基因表达之间确定的18个关联中，有4个只存在于女性中……在针对心血管危险因素进一步调整的模型中，13个关联中有5个仅存在于女性中。”Satizabal补充说：“这些观察结果与之前的流行病学研究一致，这些研究表明中年肥胖可能是女性阿尔茨海默病风险的一个因素。”

有趣的是，患有痴呆症的人往往会在发病前5到10年体重减轻。这可能是疾病导致的不健康减肥。Satizabal说：“我们认为，在40多岁和50多岁的中年时期解决肥胖问题并开始健康减肥更为重要，那时肥胖可能会影响我们研究的基因的表达。”

BMI是肥胖的经典标志，但一些研究表明，测量腹部肥胖(腹部脂肪)的腰臀比是个体代谢失调的更敏感标志。肥胖是代谢综合征的一个组成部分，也是心血管疾病和中风的主要危险因素之一。

研究第一作者、住院医师SokratisCharisis说，新分析中与肥胖相关的21个痴呆相关基因与阿尔茨海默病的几种过程有关，包括神经炎症、程序性细胞死亡和神经元中淀粉样蛋白的沉积。在朗医学院神经病学系和比格斯研究所。

肥胖与晚年的阿尔茨海默病有关，了解大脑健康与体重之间的联系至关重要。在新报告的研究中，考虑到心血管危险因素后，肥胖与10个基因的表达上调有关。“CLU、CD2AP、FCER1G和KLC3在效应大小和显着性方面表现出最强大的关联，并且存在于所有肥胖指标中”有趣的是，该团队指出，“关于在AD发病机制中的潜在作用的最大证据存在于CLU基因中。”该基因是迟发性AD的第三大相关风险因素，解释了该疾病约9%的归因风险。“有趣的是，CD2AP基因也是AD的前10大遗传易感因素之一，”作者继续说道，

相反，在调整心血管危险因素后，肥胖与四种基因PVRIG、ZNF646、ZNF768、ABCA7的下调有关。ABCA7基因编码一种在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中表达的蛋白质，值得注意的是，作者写道，“强有力的遗传证据表明ABCA7可以防止AD发病机制。”值得注意的是，他们继续说道，“值得注意的是，之前对欧洲血统人群的研究表明，ABCA7位点的Ad相关变异使迟发性AD的风险增加了大约20%，而ABCA7功能丧失突变增加了风险将早发性AD降低100%至400%。”非洲血统人群中存在的功能丧失突变也被证明会使AD风险增加约80%。

弗雷明汉心脏研究是在大多数白人人群中进行的。Satizabal评论道：“我们认为阿尔茨海默病相关基因与肥胖之间的关联在西班牙裔中可能更为相关，他们肥胖的患病率更高，但这还有待检验。”“我们需要增加对不同人群的抽样，以找到更多与痴呆症相关的遗传标记。”

尽管承认他们的研究存在局限性，但作者指出，他们的研究表明肥胖与AD相关基因表达的关联确定了先前工作也与AD病理学有关的基因，进一步提高了他们发现的生物学合理性。总之，该团队写道：“目前的研究结果为从肥胖到痴呆的途径的机械中间体提供了重要的见解。此外，它们可以协助公共卫生和痴呆症预防政策，以针对可能受益最大的人群进行生活方式干预，例如减肥。”

共同作者和Framingham长期研究员SudhaSeshadri医学博士、神经病学教授兼UTHealthSanAntonio格伦比格斯研究所所长评论说：“由Satizabal博士领导的团队，包括HelenHazuda博士等其他人朗医学院教授，​​很快将领导一项类似于弗雷明汉心脏研究的研究。这个研究项目将被称为圣安东尼奥心脏研究，将探索以前参加过UTHealthSanAntonio糖尿病研究的人的大脑和心脏功能，包括体重正常的人和肥胖的人。

比格斯研究所的一个基因研究小组正在努力扩大该研究所的生物库。Satizabal说：“公众可以自愿提供血液样本，我们会对其进行生物库处理，当然还会将其保密。”“我们还建议参加认知测试，进行核磁共振成像并完成其他问卷调查。这是我们南德克萨斯阿尔茨海默病研究中心(ADRC)进行的一项研究。随着时间的推移，我们正在收集信息并关注人们。”

“我非常感谢我们在弗雷明汉和圣安东尼奥的志愿者研究参与者的利他主义、时间和麻烦，”Seshadri说。“他们是真正无私的拥护者，帮助我们揭开痴呆症的黑暗秘密，了解生活方式因素如何改变痴呆症风险，并找到预防和治疗痴呆症的新方法。”

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