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在小鼠模型中发现一氧化氮水平在自闭症谱系障碍中具有可逆的致病作用

开心的月饼 2023-05-31 16:43:03 生活常识

耶路撒冷希伯来大学和以色列海法大学的研究人员发现,大脑中一氧化氮的产生与自闭症症状相关。在他们发表于AdvancedScience的论文“自闭症谱系障碍的无答案”中,研究人员描述了小鼠研究中的初步观察如何导致对一氧化氮活性的更深入研究以及数量依赖性致病因素的发现与疾病病理学的相关性。

在小鼠模型中发现一氧化氮水平在自闭症谱系障碍中具有可逆的致病作用

研究结果表明,一氧化氮(NO)在自闭症谱系障碍(ASD)的发展中起作用,影响突触发生以及皮质和纹状体中的谷氨酸能和GABA能系统,汇聚成类似ASD的行为缺陷。实验在动物模型、人类iPSC衍生的皮层神经元和临床样本中证实了NO和ASD之间的直接联系。

自闭症谱系障碍是一种神经发育和行为障碍,通常出现在儿童时期。它的特点是社交互动异常、沟通障碍、兴趣受限和重复行为,影响全球44名儿童中的1名。

特定的基因病理学与ASD相关。具有功能丧失突变的SHANK3基因和CNTNAP2基因的缺失或突变与此密切相关。当研究人员发现一种疾病的遗传相关性时,这表明与这些基因正常运作方式相关的机制已被破坏。识别这些破坏的分子基础可能更具挑战性。

在过去对小鼠进行基因改造以反映ASD的研究中,研究小组检测到一氧化氮水平升高。NO是一种多功能信号分子和神经递质,可调节神经元的细胞存活、分化和增殖以及突触活动、可塑性和囊泡运输。

为了确定NO是否会导致ASD样表型,连续十天用S-亚硝基-N-乙酰青霉胺治疗小鼠。这增加了NO的产生,导致小鼠皮质树突棘密度显着降低,类似于在基因改变的ASD小鼠中观察到的情况。

接下来,研究人员以相反的方式尝试了该实验,在经过改造以反映ASD条件的小鼠中抑制NO的形成。在这一组中,治疗恢复了树突棘数量,可能逆转了一些遗传驱动的ASD效应。

虽然令人鼓舞,但这些生化结果不一定会转化为小鼠的行为表型变化。因此,研究人员重新创建了实验条件,并对经过修改的小鼠进行了行为测试。

一项新物体识别(NOR)测试表明,正常小鼠花在探索新物体上的时间明显多于探索熟悉物体的时间。相比之下,经过ASD改造的小鼠并不喜欢新奇的物体胜过熟悉的物体。这表明ASD组在寻求新奇事物和记忆方面存在缺陷。在用NO抑制剂治疗后,ASD修饰小鼠明显更喜欢新物体而不是熟悉的物体。

一氧化氮水平与自闭症谱系障碍之间的机制联系的研究结果具有重要意义。这是一种重大发现,通常伴随着充满警告的单词沙拉,表明它可能会为未来的研究人员提供一条途径,最终偶然发现打开潜在临床治疗之门的钥匙。

在这种情况下,通过在检验假设时专门针对单一机制来显示病理逆转,研究人员可能已经用手拿着钥匙寻找临床治疗目标。


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