卫生专业人员迫切需要新的抗生素来对付耐药细菌。苏黎世大学和Spexis公司的研究人员现在已经修改了天然存在的肽的化学结构，以开发出能够与细菌新陈代谢中的新目标结合的抗菌分子。

每年，全世界有超过500万人死于对大多数常见抗生素具有耐药性的细菌。迫切需要新的抗生素，以确保患者的细菌感染仍能得到成功治疗。“不幸的是，新抗生素的开发渠道相当空虚，”苏黎世大学核磁共振设施负责人、化学家OliverZerbe说。“自上次针对以前未使用的目标分子的抗生素获得批准以来，已经过去了50多年。”

在最近发表在ScienceAdvances上的一项研究中，Zerbe现在讨论了一种以新颖方式对抗革兰氏阴性菌的高效抗生素的开发。世界卫生组织将这组细菌归类为极其危险的。由于其双细胞膜，该组的耐药性特别高，例如耐碳青霉烯肠杆菌。除了UZH团队，制药公司SpexisAG的研究人员也参与了这项研究。

经过化学优化的天然肽

研究人员研究的起点是一种名为thanatin的天然肽，昆虫用它来抵御感染。Thanatin破坏了革兰氏阴性菌外膜和内膜之间重要的脂多糖转运桥，正如几年前现已退休的UZH教授JohnRobinson在一项研究中所揭示的那样。

结果，这些代谢物在细胞内积累，细菌死亡。然而，thanatin不适合用作抗生素药物，原因之一是它的有效性低，而且细菌很快就会对它产生耐药性。

因此，研究人员修改了thanatin的化学结构以增强肽的特性。“要做到这一点，结构分析是必不可少的，”Zerbe说。他的团队综合组装了细菌运输桥的各种组件，然后使用核磁共振(NMR)可视化thanatin在何处以及如何结合并破坏运输桥。

SpexisAG的研究人员利用这些信息设计了增强肽抗菌作用所必需的化学修饰。进行了进一步的突变以增加分子的稳定性等。

有效、安全、抗药性

然后在感染细菌的小鼠身上对合成肽进行了测试，并取得了出色的结果。“事实证明，这种新型抗生素非常有效，尤其是在治疗肺部感染方面，”Zerbe说。“它们对耐碳青霉烯类肠杆菌也非常有效，而大多数其他抗生素对此无效。”

此外，新开发的肽对肾脏无毒无害，而且它们在血液中的稳定性也更长——所有这些都是获得药物批准所必需的特性。然而，在开始对人体进行首次测试之前，还需要进一步的临床前研究。

在为他们的研究选择最有希望的肽时，研究人员确保它们也能有效对抗已经对thanatin产生抗性的细菌。“我们相信这将显着减缓抗菌素耐药性的发展，”Zerbe说。“我们现在有希望获得一类新的抗生素，它也能有效对抗耐药细菌。”

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