核糖体DNA(rDNA)序列是许多物种基因组的重要组成部分。这些DNA序列的高度重复性使它们容易随着时间的推移而收缩——如果它们收缩太多，细胞就会死亡。如果rDNA在生殖细胞(变成卵子和精子的细胞)中收缩太多，那么个体可能会变得不育，他们的血统可能会灭绝。

研究人员怀疑，有些东西有助于世代保持我们的rDNA完整无缺——从而使人类和其他物种保持生育能力——但他们不知道它是什么。怀特黑德研究所成员YukikoYamashita和博士后JonathanNelson的新研究揭示了rDNA不太可能的保护者：逆转录转座子，一种曾被认为是遗传寄生虫的遗传元件，因为它似乎只是为了自我复制而存在。

他们的研究发表在2023年5月30日的《美国国家科学院院刊》上，解释了这种所谓的寄生虫实际上如何在维持rDNA和世代保持生育能力方面发挥重要作用。

rDNA为何不消失之谜

rDNA通过翻译基因产生核糖体的RNA亚基，核糖体是制造蛋白质的细胞机器，是细胞的重要工作人员。我们的细胞需要许多核糖体来制造它们发挥功能所需的所有蛋白质，因此rDNA充满了用于制造核糖体部分的序列的重复拷贝。

这种重复DNA的问题在于，细胞在细胞分裂过程中复制基因组时，很容易不小心去除一些相同的重复序列。随着时间的推移，随着细胞经历多次分裂，重复的次数预计会越来越少。

这个问题在衰老个体的细胞和生殖细胞中尤其明显，生殖细胞是唯一从一代传给下一代的细胞。如果没有任何东西可以帮助rDNA恢复其丢失的重复序列，那么每一代都将以比上一代更少的重复序列开始，直到一代人没有足够的重复序列来制造有活力的生殖细胞——这样种群就会灭绝。

Yamashita同时也是麻省理工学院的生物学教授和霍华德休斯医学研究所的研究员，研究雄性果蝇(Drosophilamelanogaster)的生殖细胞永生性。也就是说，她研究生殖细胞如何在许多代人中不断制造健康的精子和卵子。

每一种其他类型的细胞都会随着它出生的身体而死亡，因此这些细胞的基因组会随着时间的推移产生一些损伤——比如在它们的rDNA中丢失重复序列——而不会造成太大的后果。然而，生殖细胞基因组中的错误会在几代人中累积，因此生殖细胞必须特别小心地维护其rDNA以保持其永生。

当生殖细胞丢失太多rDNA重复序列时，它们能够用新的重复序列替换它们，但没有人知道它们是如何做到这一点的。尼尔森和山下开始寻找答案。

“核糖体DNA是重复的，因此必然会丢失，合乎逻辑的结果是我们都应该在我们的生殖细胞中丢失rDNA，而后代将完全消失，”Yamashita说。“那怎么还没有发生呢?这种问题太大了，你一开始甚至都看不到它——你理所当然地认为有什么东西在维持rDNA——但一旦我们看到问题就在那里，我们需要找到答案。”

逆转录转座子：毕竟不是那么自私

研究人员发现，rDNA在逆转录转座子R2的帮助下得以恢复。反转录转座子是一种基因序列，其主要功能是自我复制，甚至以​​牺牲基因组的其余部分为代价。它们被称为遗传寄生虫，但它们的行为与病毒最相似，病毒操纵细胞复制自身。逆转录转座子复制更多自身的方式是通过逆转通常的基因表达过程。

当编码反转录转座子的DNA被读入RNA时，该RNA可以被读回DNA。然后逆转录转座子切开细胞的基因组并插入其新的DNA，将自身的另一个副本添加到基因组中。这个过程不仅使一个物种的基因组在几代人中不断膨胀——人类基因组的近一半由转座因子组成——而且还会对单个细胞造成损害。

当逆转录转座子切开基因组时，尤其是如果它随后将自己插入到必要的DNA序列的中间时，可能会使重要基因无法使用。

然而，Nelson和Yamashita发现通常将自身复制并插入果蝇rDNA的逆转录转座子R2也可以帮助细胞。在一个分裂的细胞中，每条染色体有两个拷贝——一个进入每个新的子细胞。R2切片打开包含rDNA的染色体的两个副本。当细胞试图修复这些断裂时，rDNA的重复性本质上会使其失去位置，因此它会将一段rDNA重复序列从一个染色体拷贝缝合到染色体的另一个拷贝中。

这意味着其中一个子细胞最终会在其rDNA中具有比原始细胞更多的重复，而另一个子细胞将具有更少的重复。然后生殖细胞可以通过确保在其rDNA中具有更多重复的细胞是用于保持生殖细胞系的细胞来保护它们的永生。

Yamashita实验室于2022年发表的另一篇论文确定了生殖细胞如何进行这种选择。生殖细胞不对称分裂，因此其中一个新的子细胞仍然是生殖系干细胞，继续制造更多的生殖细胞，而另一个子细胞分化或开始制造精子。

Yamashita实验室博士后GeorgeWatase和Yamashita发现了一个基因，他们将其命名为Indra，该基因会产生一种蛋白质，该蛋白质附着在包含更多rDNA重复序列的染色体副本上。这种蛋白质标记含有该染色体的子细胞仍然是干细胞，而另一个子细胞继续制造精子。

生殖细胞可以结合这些机制，将rDNA重复从一条染色体传递给另一条染色体，然后用更多的重复标记细胞，以不断补充种系的rDNA水平。这确保了rDNA重复的数量在整个生殖细胞群体中永远不会变得太低，从而保留了细胞和携带它们的个体的谱系。

Nelson和Yamashita的工作表明，R2不仅仅是一种自私的寄生虫，而是在种系rDNA再生过程中发挥着关键作用。然而，作为反转录转座子，R2也能够造成损害。Nelson发现生殖细胞使R2保持不活跃，除非rDNA中的重复次数太少。

通过这种方式，细胞可以通过仅在需要时接受损坏风险来最大限度地利用R2的好处并将其危险降至最低。这可能使细胞和反转录转座子具有互惠互利的关系。Yamashita和Nelson推测其他转座因子可能同样为细胞提供未知的益处。

“许多转座因子被认为是存在的，因为它们在基因组中复制的能力优于宿主保护自身免受复制的能力，”尼尔森说。“这些元素构成了我们认为无功能的大片基因组区域，但如果它们之所以有这么多是因为它们贡献了一些我们还不了解的功能呢?”

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