由布莱根妇女医院的一个团队领导的研究人员设计了一种将癌细胞转化为强效抗癌剂的新方法。KhalidShah博士实验室的科学家们开发了一种细胞疗法来消除已形成的肿瘤并诱导长期免疫，训练免疫系统以防止癌症复发。该团队在致命脑癌胶质母细胞瘤(GBM)的高级小鼠模型中测试了他们的双重作用、杀癌疫苗，取得了令人鼓舞的结果。

“我们的团队追求一个简单的想法：将癌细胞转化为癌症杀手和疫苗，”干细胞和转化免疫疗法中心主任Shah说。哈佛医学院和哈佛干细胞研究所(HSCI)的Brigham和教员。“使用基因工程，我们正在重新利用癌细胞来开发一种治疗方法，可以杀死肿瘤细胞并刺激免疫系统来破坏原发性肿瘤并预防癌症。”Shah是该团队在ScienceTranslationalMedicine上发表的论文的通讯作者，该论文的标题为“基于癌细胞的双功能疫苗同时驱动直接肿瘤杀伤和抗肿瘤免疫””，他们总结道，“在这里，我们开发了一种双功能治疗策略，将活肿瘤细胞转化为一种强效药物，同时驱动直接肿瘤杀伤和抗肿瘤免疫。”

癌症疫苗是许多实验室的一个活跃研究领域，并且已经表明施用灭活的肿瘤细胞可以诱导有效的抗肿瘤免疫反应。然而，作者解释说，这种方法的功效受到无法在诱导免疫反应之前杀死肿瘤细胞的限制。“I期至III期临床试验已经测试了灭活肿瘤细胞对各种类型癌症的治疗效果......然而，这种治疗方法显示出有限的临床益处或没有临床益处，这可能是由于缺乏对肿瘤细胞的直接细胞毒作用以及无法触发强烈的抗肿瘤免疫反应。”

Shah及其同事设计了一种不同的策略，重新利用具有不同寻常特征的活肿瘤细胞。就像归巢的信鸽一样，活的肿瘤细胞会长途跋涉穿过大脑，回到它们的同胞肿瘤细胞所在的位置。利用这一独特的特性，Shah的团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术来改造活肿瘤细胞，并重新利用它们释放肿瘤细胞杀伤剂。此外，工程化的肿瘤细胞还设计用于表达使免疫系统易于发现、标记和记忆的因子，从而启动免疫系统进行长期抗肿瘤反应。

“我们首先使用CRISPR-Cas9敲除固有的IFNβ敏感性同基因肿瘤细胞中的IFNβ特异性受体(IFNAR1)，随后将它们改造为组成型产生IFNβ，用于肿瘤细胞靶向和同步免疫调节，”他们解释说。“这些治疗性细胞被进一步设计用于共表达粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，促进树突状细胞(DC)的分化、增殖和募集。”

该团队在不同的小鼠品系中测试了他们重新利用的CRISPR增强和逆向工程治疗性肿瘤细胞(ThTC)，包括一种来自人类的骨髓、肝脏和胸腺细胞，模拟人类免疫微环境。研究人员还在癌细胞中构建了一个双层安全开关，当它被激活时，会在需要时根除ThTC。

他们的实验表明，双作用细胞疗法在模型中是安全、适用且有效的，这表明了治疗的路线图。虽然还需要进一步的开发和测试，但Shah的团队特别选择了这个模型，并使用人体细胞来平滑将他们的发现转化为患者环境的路径。

“这些工程化的治疗性肿瘤细胞(ThTC)通过诱导半胱天冬酶介导的癌细胞凋亡、下调癌症相关成纤维细胞表达的血小板衍生生长因子受体β以及激活抗肿瘤免疫细胞运输和抗原-特定的T细胞激活信号，”研究人员说。“ThTC的这种基于机制的功效转化为免疫活性和人源化小鼠原发性、复发性和转移性癌症模型的生存益处和长期免疫力。”

Shah补充说：“在我们中心所做的所有工作中，即使是技术性很强的工作，我们也从未忽视患者。我们的目标是采用一种创新但可转化的方法，以便我们能够开发出一种治疗性的抗癌疫苗，最终将对医学产生持久的影响。”

Shah及其同事指出，这种治疗策略适用于更广泛的实体瘤，并且有必要进一步研究潜在的应用。“在这里，我们开发了一种双功能治疗策略，将活肿瘤细胞转化为一种强效药物，同时驱动直接肿瘤杀伤和抗肿瘤免疫，”科学家评论道。“用双功能疗法武装天然富含新抗原的肿瘤细胞代表了一种有前途的实体瘤细胞免疫疗法，并为临床转化制定了路线图。”

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