加州大学圣地亚哥分校的一组研究人员发现了细胞通路“短路”的原因，这一发现为多种人类疾病的起源提供了新的见解。

这项最新研究发表在《科学信号》杂志上，探讨了可以中断细胞通讯链的生化机制——医学博士PradiptaGhosh将这种破坏性相互作用比作游戏结束的“蜂鸣器”。

加州大学圣地亚哥分校医学院医学和细胞与分子医学系教授Ghosh和加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学院副教授IrinaKufareva博士是该论文的通讯作者。

这篇论文解释了两种细胞通路之间的“串扰”机制，一种是由生长因子启动的，另一种是由其细胞受体启动的。第二种通路由一组完全不同的G蛋白偶联细胞受体(GPCR)介导。这两类受体都将分子信息从细胞外部传递到细胞内部，并向细胞发出信号，使其发生某种变化。库法列娃说，GPCR家族成员是美国食品和药物管理局批准的所有药物中约34%的靶标。

她解释说：“GPCR是重要的药物靶点，主要是因为它们参与与许多疾病相关的信号通路，”并列举了精神和内分泌疾病、病毒感染、心血管和炎症疾病，甚至癌症。

生长因子使细胞内第二条同样重要的通讯通路得以实现，从而使细胞生长和分裂。GPCR通过细胞内分子开关(G蛋白)起作用，而生长因子受体通常被认为绕过这些开关。然而，Ghosh和Kufareva指出，研究人员一直怀疑这两条通路之间存在某种潜在冲突，而加州大学圣地亚哥分校的研究小组通过仔细的研究发现了这一点。

Ghosh表示，冲突源于有问题的磷酸化，即将磷酸基团附着到G蛋白分子上。她解释说，该团队使用先进的质谱技术绘制了所有磷酸化事件的发生情况，即细胞受到生长因子刺激时G蛋白上被磷酸化的位点。然后他们检查了这如何改变G蛋白在GPCR下游执行其正常工作的能力。

“无论我们研究的是GPCR信号的哪个方面，几乎所有的‘开关’蛋白(G蛋白)上的磷酸化事件都会对它产生负面影响，而这些磷酸化事件是由生长因子引入的，”Kufareva说。“当我们研究这些磷酸化事件如何扭曲G蛋白结构时，这一点是可以理解的。生长因子有效地从GPCR中‘窃取’了G蛋白，并以这种方式麻痹了它们的信号。”

对磷酸化事件的进一步测试表明，一种氨基酸是造成G蛋白失窃的原因。Ghosh表示，这种被称为酪氨酸的氨基酸位于G蛋白的320位，而这一位置恰好位于G蛋白与G蛋白偶联受体接触的那一侧。

“这种特定的酪氨酸在近十年前被确定为G蛋白偶联受体传递信号的特殊‘触发点’。我们开始思考这种巧合的重要性，”Ghosh解释道。“就在那时，我们突然想到：如果细胞通讯是一场游戏，G蛋白上320位的酪氨酸就是蜂鸣器。如果生长因子先到达该位点并磷酸化该位点，G蛋白偶联受体就根本没有机会了。”

Kufareva和Ghosh表示，该团队的发现对开发多种疾病的新疗法具有重要意义，包括癌症。Ghosh表示，市场上的许多药物都能有效治疗多种疾病，因为这些药物靶向G蛋白偶联受体。但仍有许多疾病没有好的药物疗法——纤维化、慢性炎症和癌症——因为到目前为止，这两种途径的相互作用还未被理解。

Ghosh表示：“我们相信我们的发现既重要又及时，并将为其他新兴研究做出贡献，描绘出控制细胞几乎所有过程的这两条主要信号通路的概况。”

库法列娃补充道：“我们的工作尤其有意义，因为生长因子、它们的受体以及G蛋白偶联受体似乎在许多癌症中高度共同表达。”

论文的所有作者均来自加州大学圣地亚哥分校。SuchismitaRoy、SaptarshiSinha和AnantaJamesSilas是医学院细胞和分子医学系的成员，而MajidGhassemian是化学和生物化学系、生物分子和蛋白质组学质谱设施的成员。

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