马萨诸塞大学阿姆赫斯特分校的研究人员发现，导致帕金森病的错误折叠蛋白发生突变，可预防致命的神经退行性疾病多系统萎缩症(MSA)。这一发现可能会导致更个性化的MSA方法。

该研究结果发表在PLoSPathogens的一篇题为“E46K突变调节转基因小鼠中的α-突触核蛋白朊病毒复制”的文章中，由麻省大学阿默斯特自然科学学院生物学助理教授AmandaWoerman博士领导。

MSA是一种罕见的神经退行性疾病，可引起多种症状的任何组合，包括平衡障碍、运动困难、协调性差、膀胱功能障碍、睡眠障碍和血压控制不佳。这种疾病最初被称为Shy-Drager综合症。目前，人们认为MSA是“散发性的”，这意味着没有确定的遗传或环境因素导致该疾病。

“在MSA中，α-突触核蛋白错误折叠成一种自我模板化的朊病毒构象，在整个大脑中扩散，导致进行性神经变性，”研究人员写道。“虽然α-突触核蛋白中的E46K突变会导致家族性帕金森病(PD)，但我们之前发现这种突变会阻止MSA朊病毒的体外繁殖。其他人最近的研究表明，α-突触核蛋白在MSA中采用错误折叠的构象，其中希腊键基序由残基E46和K80之间的分子内盐桥稳定。”

“这为我们的基因治疗策略奠定了基础，”Woerman解释说。“我们的结果告诉我们，基因组的单一变化可以对MSA产生保护作用。”

Woerman实验室专注于研究α-突触核蛋白(a-synuclein)和其他几种蛋白质的错误折叠和聚集。

“在我的实验室中，一个非常大的问题是：单一蛋白质错误折叠是如何导致多种疾病的?允许蛋白质α-突触核蛋白引起MSA和帕金森病的机制是什么?”

“我们知道制造帕金森症的底物，但这些底物的哪些变体也可以形成MSA?我们最终发现这种α-突触核蛋白突变E46K无法折叠成MSA形状，因此它基本上阻止了疾病进展。就更多地了解菌株假说以及个体基因组中的特定差异如何驱动或决定疾病易感性而言，该实验令人兴奋，”Woerman说。

表达E46Kα-突触核蛋白的小鼠在注射重组E46K原纤维后在大脑中形成神经病理学包涵体(以绿色显示)。红色染色显示星形胶质细胞，蓝色是细胞核。[Woerman实验室，UMassAmherst]

研究人员观察到，在475天的潜伏期内，E46K突变同样会阻止MSA在小鼠体内的传播。

“这告诉我们，基因组的单一变化可以对MSA产生保护作用，”Woerman说。“缺点是我们知道这是一种导致帕金森病的突变。”

“我的实验室正在继续研究这一发现，即我们可以在蛋白质序列中进行单一改变，以对神经退行性疾病发挥保护作用，”Woerman说，并补充说如果没有对脑库的捐赠，这项研究是不可能的因这些疾病失去亲人的家庭。

“我们对失去的生命进行了很多思考，正是这些生命使我们能够做出这些发现，”她说。“如果我们正在做的事情导致治疗——甚至可能治愈——还有什么更好的方式来纪念这份礼物呢?”

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标签：MSA疾病蛋白