密歇根大学Rogel癌症中心的研究人员进行的一项研究表明，雄激素受体(AR)抑制剂药物，例如恩杂鲁胺(enza)，可以从根本上重塑和重塑前列腺肿瘤的功能，在某些情况下甚至可以使它们更具侵袭性。该团队在使用enza治疗之前以及进展期间，对来自男性的转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的活组织检查进行了基因表达谱分析。他们的分析表明了谱系可塑性的证据，并且还确定了一个基因特征，他们尚未验证该基因特征与治疗诱导的谱系可塑性和患者存活率低的风险相关。

该研究由JoshiAlumkal医学博士、Rogel癌症中心Wicha家庭肿瘤学教授和内科教授与俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所的ZhengXia博士实验室合作领导。Alumkal告诉GEN，“我们的结果表明，在大约15%的病例中，肿瘤不再依赖药物恩杂鲁胺的原始靶点——雄激素受体。我们的结果还表明，可能存在基线基因表达变化，使人们能够预测这种致命的耐药形式，称为谱系可塑性或分化变化，可能会在恩杂鲁胺治疗中发生。”

研究人员在NatureCommunications的一篇题为“匹配患者活组织检查的转录分析阐明了恩杂鲁胺诱导的谱系可塑性的分子决定因素”的论文中报告了他们的发现。ThomasWestbrook医学博士、血液肿瘤学研究员是该研究的共同第一作者，还有博士后研究员关向南博士。

恩杂鲁胺等雄激素受体信号抑制剂(ARSI)药物可阻断雄性激素激活雄激素受体，十多年来一直用于治疗晚期前列腺癌。“雄激素受体(AR)信号抑制剂恩杂鲁胺(enza)是转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的主要治疗方法之一，”作者写道。但这些药物最终可能会停止工作，并且“进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)几乎是普遍的，”该团队继续说道。

因此，虽然Enza提高了CRPC患者的无进展生存期和总生存期，并且还提高了首次开始雄激素剥夺治疗(ADT)的激素初治前列腺癌患者的总生存期，“……三分之一的患者确实没有反应，与有反应的人相比，那些具有新生耐药性的人死亡风险略有增加，”科学家们指出。尽管进行了大量研究，但临床enza耐药性仍然知之甚少。

“在癌症治疗中，对靶向治疗的耐药性几乎是普遍存在的，”Alumkal对GEN评论道。“然而，由于缺乏使用这些药物治疗的患者的匹配活检数据，对大多数癌症疗法的耐药机制了解不完整。对于前列腺癌患者，使用雄激素受体(AR)抑制剂恩杂鲁胺(enza)等药物进行的雄激素剥夺疗法是主要的治疗方法，但对于这种药物如何停止发挥作用，仍有很多未知数。”

雄性激素起到燃料的作用，开启充当前列腺癌细胞引擎的雄激素受体。在过去的80年里，晚期前列腺癌患者的治疗重点是干扰这些激素水平——现在通常通过降低激素治疗和恩杂鲁胺等药物来完成。然而，最终几乎所有的肿瘤都会找到变通办法并逃避治疗，而且在大多数情况下，肿瘤仍然依赖雄性激素来促进其生长。对治疗耐药的其他例子仍然知之甚少。

“目前临床上最大的未满足需求是了解对雄激素受体靶向药物产生耐药性的肿瘤的变通方法，这样我们就可以确定如何最好地治疗肿瘤已经开始生长的患者，”Alumkal说，“一旦恩杂鲁胺停止工作，选择有限。我们不知道大多数肿瘤如何或为什么会产生耐药性。”

研究人员想了解这些肿瘤中存在的东西——在治疗之前——以及在恩杂鲁胺治疗期间肿瘤开始生长后发生了什么，以帮助他们了解个体患者的肿瘤变通方法。“……我们假设在enza之前和进展时比较匹配的CRPC肿瘤活检样本之间的基因表达谱将确定个体患者的治疗前和治疗诱导的耐药机制，”他们解释说。为此，该团队招募了患者进行纵向研究，以在恩杂鲁胺治疗前以及肿瘤对治疗产生耐药性时获得转移性活检。收集了21名患者的连续活检。

Alumkal说这是最大的恩杂鲁胺前后匹配的转移性活组织检查集合。“为了了解对药物的耐药性，研究人员经常从一些治疗前的患者和另一组肿瘤对治疗有耐药性的患者身上收集样本，”他说。“然而，这种方法不太精确，因为这些患者之间可能存在其他显着差异。你无法确定差异是否与药物暴露有任何关系，或者更多地与肿瘤有关，只是一开始就不同。”

在JoshiAlumkal和他的团队研究的21个案例中的三个案例中，前列腺肿瘤的基因表达在接受恩杂鲁胺治疗后发生了变化，不再有雄激素受体(以红色显示)作为引擎。[由JoshiAlumkal提供]

顺序抽样方法更清楚地说明了恩杂鲁胺耐药性是如何出现的。“转移性活检在临床实践中并不常规进行，但在治疗前后进行这些活检对于我们了解恩杂鲁胺治疗后肿瘤的变化至关重要，”Alumkal进一步向GEN解释道。“在RNA测序之前，我们使用激光捕获显微切割来富集肿瘤细胞。我们还进行了DNA测序和多重免疫荧光。后者使我们能够了解肿瘤在基线和进展时的异质性。”

当研究人员将基线样本与来自同一患者的进展样本进行比较时，大多数肿瘤没有显示出显着的基因表达变化。“我们确定大多数进展肿瘤与其基线对聚集在一起，并且大多数肿瘤在基线和进展之间没有改变它们的转录簇指定，”作者写道。“许多患者的匹配肿瘤表达了相似的基因表达程序，无论是否对不同的病变或组织类型进行了活检，这表明同一患者的许多病变具有同质性。”

Alumkal说：“在使用恩杂鲁胺时，肿瘤在治疗前的基因表达程序在进展方面看起来非常相似，这是非常了不起的。它说明了尽管接受了恩杂鲁胺治疗，但大多数肿瘤能够很好地适应并保持雄激素受体引擎运转。”

但这并不是唯一的惊喜。在21个案例中的三个案例中，Alumkal和他的团队发现了肿瘤基因表达谱的深刻变化。“我们知道有时肿瘤变得不依赖燃料，不再依赖雄激素受体，”他说。“这些肿瘤反而会开启一种在神经细胞而非前列腺细胞中更常见的基因表达程序，并转变为一种称为神经内分泌前列腺癌的侵袭性形式。”

但研究人员发现，在这15%的病例中，肿瘤也因另一个原因变得不依赖燃料。Alumkal说，“这些肿瘤以一种独特的方式连接，并且与称为双阴性前列腺癌(DNPC)的前列腺癌亚型最一致，这意味着肿瘤不再具有雄激素受体作为引擎。但它们也没有变成神经内分泌前列腺癌。”

他用车辆及其动力方式来类比来描述这种变化。“最初，几乎所有的前列腺肿瘤都是耗油大户：非常依赖燃料，由雄激素受体作为引擎提供动力。当用激素治疗时，大多数肿瘤仍然依赖燃料，但变得更省油，能够用更少的汽油走得更远。“我们的工作表明，大多数肿瘤——即使在接受恩杂鲁胺治疗后——仍然非常依赖燃料，这表明继续靶向雄激素受体可能会对这些肿瘤产生巨大影响。”

Alumkal认为，三个肿瘤转化为双阴性前列腺癌——类似于电动汽车。科学家们写道：“我们确定了三种基线肿瘤，它们可能处于谱系可塑性高风险的中间状态。”“在每种情况下，这些患者的进展活检都经历了显着的转录变化——在进展时从ARPC[雄激素受体驱动的前列腺癌]变为DNPC/Aggarwal簇2。”

连续取样方法的结果表明，恩杂鲁胺正在使肿瘤适应，在某些情况下是显着的。“汽油发动机被一套完全不同的机器所取代，这些机器允许肿瘤生长和存活，”Alumkal说。“在这些转化肿瘤的基线和进展活检中发现的DNA突变是相同的，这强烈表明恩杂鲁胺完全重新连接了原始燃料依赖性肿瘤的引擎，使其在疾病进展时变得不依赖燃料。“这是一个戏剧性的转变，让你全神贯注。”

尽管基线肿瘤在显微镜下看起来很相似，但研究人员确定了在最终成为双阴性前列腺癌的那些肿瘤中高度表达的特定基因。他们写道：“我们从转换器中识别出在基线肿瘤中高度上调的14个基因的特征。”这一结果表明，某些肿瘤存在于混合状态，最初依赖于燃料，但在恩杂鲁胺治疗期间有变成不依赖燃料的双阴性前列腺癌的风险。

Alumkal承认，确定的基因特征是初步发现，团队还有更多工作要做。研究人员指出：“我们不知道任何已发布的数据集，其中包括匹配的活组织检查与RNA测序和肿瘤表型变化的信息。”“因此，无法验证这种谱系可塑性风险特征的预测能力。”然而，他们指出，“......在两个独立的队列中，这种特征的高活性与ARSI治疗后的总体生存率差有关。”

“尽管如此，转化器中的DNA看起来相似这一事实强烈表明恩杂鲁胺正在重新编程肿瘤，”Alumkal说。我们还有更多工作要做，但有可能预先确定在接受恩杂鲁胺等药物治疗后肿瘤变得不依赖燃料的风险最大的患者。”

正如他进一步向GEN解释的那样，“我们的结果表明，在大约15%的病例中，肿瘤失去了对药物恩杂鲁胺的原始靶点——雄激素受体的依赖。我们的结果还表明，可能存在基线基因表达变化，使人们能够预测这种致命的耐药形式，称为谱系可塑性或分化变化，可能会在恩杂鲁胺治疗时发生。这项工作的下一步自然是更仔细地剖析导致谱系可塑性风险的机制，包括染色质或微环境因素。此外，重要的是尝试验证我们在具有匹配活检的其他独立队列中确定的谱系可塑性风险特征。一旦确定了谱系可塑性风险的生物标志物，

指出他们研究的优势和局限性，作者还在他们的论文中指出，“在未来，为那些肿瘤最有可能发生谱系可塑性的人和那些肿瘤最有可能保持AR驱动的人确定生物标志物可能会促进前期组合临床试验的开发，以测试预计会阻断这两种主要enza耐药机制的药物。”

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标签：肿瘤患者前列腺癌