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约翰·霍普金斯大学医学科学家报告说,他们已经探测了蛋白质的原子结构,为蛋白质的摆动、震动和颤动在其功能能力中发挥着关键作用这一观点提供了证据。研究小组表示,研究结果可能有助于科学家设计新药物,这些药物可以修改或破坏蛋白质复杂的“舞蹈”,从而改变其功能。
约翰霍普金斯大学医学院生物物理学和生物物理化学副教授DominiqueFrueh博士及其同事在《科学进展》上发表了一篇题为“全球蛋白质动力学作为肽合成酶域中的通信传感器”的论文,报告了他们的发现。在他们的报告中,研究小组得出结论:“我们证明,蛋白质内的结构波动可以通过感知结合伙伴的翻译后修饰来促进分子辨别,从而促进相互作用,并伴随着远处位点的重塑。”
蛋白质是在DNA中发现的具有蓝图的有机化合物,充当生物学的“业务目标”,构成组织的结构成分,以及协调细胞内化学变化的酶。
弗鲁赫说,人们早就知道蛋白质会摆动和移动,但科学家们一直在争论这种“跳舞”行为的意义。“蛋白质在正确的时间与正确的伙伴相互作用的方式——本质上是它们如何沟通——对于理解它们的功能非常重要,”他指出,“我们发现蛋白质的摆动对于这种沟通至关重要。”
为了进一步了解这一点,Frueh的团队研究了HMWP2蛋白的摆动作用,HMWP2蛋白是一种称为非核糖体肽合成酶(NRPS)的酶。这些酶由多个域或不同的区域组成,它们像装配线一样协同工作,从小化学品生产复杂的天然产品。这些天然产物通常具有药物特性,例如局部抗生素软膏中的杆菌肽。Frueh表示,了解蛋白质结构域如何协同工作可以使科学家修改这些结构域,使其产生新的化学物质。
研究小组继续说道:“NRPS是微生物分子工厂,使用动态多域结构将简单的底物组装成复杂的天然产物,包括抗生素(杆菌肽)、抗癌剂(埃博霉素)或免疫抑制剂(环孢菌素)等药物。就HMWP2而言,其产物是耶尔森菌素,这是一种为细菌清除铁分子的分子,这些细菌包括尿路感染中发现的大肠杆菌和引起鼠疫的细菌鼠疫杆菌。
为了确定蛋白质运动的重要性,科学家们使用核磁共振(NMR)光谱追踪了HMWP2结构域之一的运动,直至分子中的每个单独原子,该光谱使用强大的磁场来探测蛋白质内部原子核的分子环境。原子中心。
尽管核磁共振通常用于确定小蛋白质结构,但用该设备跟踪大蛋白质内的运动很困难。为了克服这一挑战,Frueh的团队(包括NMR科学家SubrataMishra博士、研究生KennethMarincin和博士后研究员AswaniKancherla博士)使用氮15和碳13(氮和碳的自然存在形式)来标记两个域HMWP2酶的结构,并跟踪当第二个结构域被修饰时一个结构域的运动变化,就像酶产生其天然产物时发生的情况一样。研究结果发现,HMWP2酶踢中一个结构域的广泛摆动启动了一个过程,使该结构域能够同时与多个伙伴结构域连接。
Frueh指出:“我们发现,只有当第二个域被修改时,这两个域才会相互绑定,这意味着它们只会根据制造产品的需要而参与,并避免在第二个域未修改时浪费时间。”“不知何故,第一个域能够感知第二个域何时被修改,我们试图调查运动是否在这个识别过程中发挥了作用。”
研究人员还发现,碳13c标记的整个结构域的运动发生了变化,不仅在它与第二个结构域结合的地方,而且在第三个结构域使用的第二个远程结合位点上也发生了变化。Frueh指出,在原子水平上,HMWP2上的这两个位点可以被认为“相距甚远”——大约十亿分之一米。尽管距离遥远,但它们之间的相互作用却让科学家们特别感兴趣。
为了表明运动促进了与远程位点的相互作用以及第二个结构域修饰的感知,他们对HMWP2蛋白进行了基因改造,使其突变发生在远离科学家已确定的两个位点的结构域位置。因此,突变并没有直接阻止该位点与其他域相互作用的能力。“使用核磁共振(NMR)原子级读数
生化转化的过程中,我们证明全局结构波动有助于促进底物依赖性通讯和变构反应,并通过点位突变阻碍变构和分子识别来阻碍这些全局动态,”他们写道。
Frueh补充道:“我们发现蛋白质结构域结构稳定,但其所有运动都受到阻碍。研究人员表示,突变蛋白缺乏运动,损害了其与其他结构域结合的能力,即使它们被修饰后也是如此,这表明蛋白质内的运动对于这些结构域协同工作是必要的。
研究人员在报告中表示:“我们的研究将全球结构动力学建立为分子事件的传感器,并为理解分子通讯带来了新的视角。我们证明,蛋白质内的结构波动可以通过感知结合伴侣的翻译后修饰来促进相互作用,并伴随远距离位点的重塑,从而实现分子区分……总体而言,我们的结果建立了全局结构波动作为变构报告者和蛋白质修饰传感器,确保及时生物活动过程中蛋白质的相互作用。”
Frueh表示,科学家可以利用蛋白质运动的详细知识来设计新药物,这些药物不针对蛋白质的天然活性位点,而是停止其运动以使其失活。他表示,这种方法可以为设计副作用更少的药物提供更多余地。Frueh补充说,为了实现这一目标,研究人员正在研究计算和人工智能如何提高对蛋白质运动的理解和预测。
作者表示,他们的结果“……凸显了将动态蛋白质诱变结果解释为点突变的挑战,不能仅通过局部效应来解释,例如,通过考虑它如何影响结合位点。相反,突变将沙子扔进复杂动力学的齿轮中,并在全球范围内影响蛋白质……我们的方法适用于其他系统,说明了跟踪动力学变化如何影响变构机制,因为分子内的结构波动带来了用于描述变构。”
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