马克斯·普朗克智能系统研究所(MPI-IS)的科学家将机器人技术与生物学相结合，为大肠杆菌配备人工组件，使它们能够构建完全可移动的生物混合微型机器人，该机器人携带药物分子，并可以通过磁性引导在3D生物中导航。材料并按需交付其有效载荷。该团队报告了一项体外研究，展示了如何引导细菌生物混合微型机器人通过不同的生物基质过程，并将抗癌药物直接递送至目标肿瘤球体。

“具有医疗功能的基于细菌的生物混合微型机器人有一天可以更有效地对抗癌症，”物理智能部门的负责人、该团队在《科学进展》杂志上的研究报告的合著者MetinSitti博士表示。“这是一种新的治疗方法，与我们今天治疗癌症的方法相差不远。医用微型机器人在寻找和破坏肿瘤细胞方面的治疗效果可能是巨大的。我们的工作是旨在造福社会的基础研究的一个很好的例子。”

Sitti及其同事在一篇题为“磁控细菌微型机器人在3D生物基质中移动以进行刺激响应货物运输”的论文中描述了他们的开发。他们在报告中得出结论：“总的来说，这里提出的细菌生物杂交设计为多功能医疗微型机器人提供了一个系统性和高通量的平台，可以克服生物屏障并执行刺激响应主动治疗释放。”

细菌会被化学梯度所吸引，例如低氧水平或高酸度——这两种梯度在肿瘤组织附近都很常见。通过在附近注射细菌来治疗癌症被称为细菌介导的肿瘤疗法。微生物流向肿瘤所在的地方，在那里生长，从而激活患者的免疫系统。细菌介导的肿瘤治疗作为一种治疗方法已有一个多世纪的历史。

大肠杆菌是一种快速游动、用途广泛的细菌，可以在从液体到高粘性组织的各种材料中游动。这些生物体还具有高度先进的传感能力。在过去的几十年里，科学家们一直在寻找进一步增强这种微生物能力的方法，为细菌配备额外的成分来帮助战斗。“生物混合微型机器人将运动微生物(例如细菌或藻类)与人造成分(例如微/纳米载体)结合在一起，是具有内在推进、传感和靶向机制的自供电微型机器，”作者解释道。在不同类型的微型机器人中，细菌驱动的生物混合体“脱颖而出……因此，细菌生物混合体，特别是当装饰有多种功能单元(例如造影剂)时，

然而，向细菌中添加人工成分并不是一件容易的事。复杂的化学反应正在发挥作用，并且负载到细菌上的颗粒的密度率对于避免稀释很重要。研究人员表示，大多数用于设计生物混合微型机器人的技术也可能会产生不良影响，并干扰细菌的移动方式或改变蛋白质表达等。“……目前的细菌生物杂交设计缺乏高通量和方便的结构以及有利的货物，因此在推进、有效载荷效率、组织穿透和时空操作方面表现不佳。”

斯图加特的团队现已报告开发出细菌生物杂交体，其性能优于之前报道的基于大肠杆菌的微型机器人，保留了其原有的运动性，并表现出引导生物材料和定殖肿瘤球体的能力，然后它们可以释放抗癌有效载荷一经请求。

在他们的研究中，研究人员成功地为细菌配备了脂质体和磁性颗粒，效率约为90%。为此，研究小组首先将几个纳米脂质体(NL)附着到每种细菌上。纳米脂质体的设计和构建是为了封装水溶性化疗药物阿霉素(DOX)。吲哚菁绿(ICG)是一种医用荧光染料，在近红外光照射下会熔化，嵌入NL磷脂双层中。“......我们设计了一种光热活性脂质体配方，其中ICG嵌入磷脂双层中，可以吸收近红外光并将其转化为热量，最终引发脂质膜的结构变化和脂质体内内容物(即化疗DOX分子)的释放，“该团队指出。

研究人员还将磁性纳米粒子附着在每种细菌上。当暴露在磁场中时，氧化铁颗粒充当这种已经高度活动的微生物的顶部助推器。通过这种方式，可以更容易地控制细菌的游动——这是一种针对体内应用的改进设计。使用难以破坏的链霉亲和素和生物素复合物将脂质体和磁性颗粒与细菌结合，该复合物是几年前开发的，在构建生物混合微型机器人时非常有用。

科学家们对细菌生物混合微型机器人进行了实验，证明它们可以通过外部引导走不同的路线。首先，穿过一个L形狭窄通道，两端各有两个隔室，每个隔室中有一个肿瘤球体。其次，通过更狭窄的结构，类似于微小的血管。该团队在一侧添加了一个额外的永磁体，并展示了他们如何精确控制装载药物的微型机器人朝向肿瘤球体。

第三，更进一步，该团队引导微型机器人穿过粘性胶原凝胶(类似于肿瘤组织)，该凝胶具有从软到中等到硬的三种硬度和孔隙率。胶原蛋白越硬，蛋白质链网越紧，细菌就越难找到穿过基质的途径。研究人员表明，当他们添加磁场时，细菌能够一路导航到凝胶的另一端，因为它们具有更高的力。由于不断排列，细菌找到了穿过纤维的途径。“这里报告的结果表明，细菌生物杂交体可以在恒定的磁性排列下穿透并在有限的多孔生物微环境中移动，”作者评论道。

一旦微型机器人被引导到肿瘤球体处积聚，就会使用近红外激光产生温度高达55°C的射线，引发脂质体的熔化过程并释放所含药物。低pH值或酸性环境也会导致纳米脂质体破裂——因此药物会自动释放到肿瘤附近。“通过这里介绍的生物杂交设计，我们不仅能够保留细菌固有的游泳速度和运动性，而且我们还利用各种形式的磁场和流动条件积极引导细菌生物杂交，并显示肿瘤球体的定植，这可能事实证明，这是本地化货物交付应用的一个重要方面，”调查人员写道。

“想象一下，我们将这种基于细菌的微型机器人注射到癌症患者的体内。利用磁铁，我们可以精确地将粒子引导向肿瘤。”MPI-IS物理智能系的博士生BirgülAkolpoglu表示。“一旦足够多的微型机器人包围肿瘤，我们就会将激光指向组织，从而触发药物释放。现在，不仅免疫系统被触发唤醒，而且额外的药物也有助于摧毁肿瘤。”联合首席研究员、体智系前博士后研究员尤努斯·阿拉潘博士补充道：“这种现场给药对患者来说是微创的、无痛的、毒性最小的，而且药物会在患者需要的地方发挥作用。需要而不是在整个身体内。”

作者总结道：“我们的设计策略为基于细菌的生物混合微型机器人建立了一种先进且优化的制造路线，具有卓越的性能和多功能性，同时(i)在功能化后保持细菌生物混合体的运动性，(ii)3D基质穿透能力，以及(iii)刺激响应式货物交付。这里报道的生物混合设计为磁控生物混合微型机器人系统提供了一种高效的组装路线，其游泳速度远远高于以前包含大肠杆菌的生物混合设计。”

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