UTHealth Houston 的研究人员表示，已经确定了一种新的分子途径，可以解释 ACTA2 基因的突变如何导致 30 多岁的人(胆固醇水平正常且没有其他危险因素)患上冠状动脉疾病。

该研究 发表 在 《欧洲心脏杂志》上。

“ACTA2 基因编码一种与胆固醇无关的特定蛋白质，”该 研究的资深作者、UTHealth 休斯顿麦戈文医学院医学遗传学系教授兼主任Dianna Milewicz医学博士说。“令人惊讶的是，携带该基因突变的人在年轻时就患有过多的动脉粥样硬化，而且没有任何危险因素。”

Milewicz 领导的2009 年研究发现 ，ACTA2 中的许多突变使人类容易患上早发(30 岁或更年轻)冠状动脉疾病。

动脉粥样硬化是脂肪、胆固醇和其他物质在动脉壁内和壁上的堆积。它会随着时间的推移而发展，大多数人直到心脏病发作或中风时才知道自己患有这种疾病。发生动脉粥样硬化的传统危险因素包括高胆固醇、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、缺乏运动和高脂肪饮食。

ACTA2 通常存在于平滑肌细胞中，平滑肌细胞排列在动脉上，使动脉收缩以控制血压和血流。Milewicz 和她的团队发现，由于突变，该基因编码的蛋白质没有正确折叠，它会引发平滑肌细胞的压力，然后迫使细胞在内部产生更多的胆固醇，无论血液中的胆固醇水平如何，促进动脉粥样硬化斑块的形成。

“这一发现的独特之处在于我们发现了一条全新的动脉粥样硬化途径。这解释了为什么多年来我们知道他汀类药物可以保护人们免受心脏病发作，甚至那些血液胆固醇水平正常的人也是如此。在患有 ACTA2 突变的人中，他汀类药物会阻止受压的平滑肌细胞产生胆固醇，”乔治·布什总统和麦戈文医学院心血管医学系主任米勒维奇说。“在我们的研究中，ACTA2突变产生的突变蛋白导致动脉壁细胞受到应激，但还有许多其他因素可以对细胞产生应激。我们现在正在研究冠状动脉疾病的危险因素，例如高血压，这些因素也会给细胞带来压力并激活冠状动脉疾病的这一新途径。”

与动脉粥样硬化相关的平滑肌细胞应激的结果之一是钙在动脉中沉积。

“ACTA2 突变个体的心脏钙成像可能是一种有用的早期诊断工具，可以监测这些人早期动脉粥样硬化的发展。这将使医生能够决定这些患者在什么年龄开始服用他汀类药物，”米勒维奇说。

研究人员使用含有特定 ACTA2 突变的基因工程小鼠，并给小鼠喂食富含胆固醇的饮食，诱导了动脉粥样硬化，并发现这些小鼠比经过类似治疗的正常小鼠有更多的动脉粥样硬化。研究还发现，通过用普伐他汀治疗小鼠可以逆转动脉粥样硬化的加剧，普伐他汀是通常用于降低血液胆固醇的他汀类药物的一员。研究人员证实，从具有 ACTA2 突变的人类患者中分离出的平滑肌细胞中，相同的分子途径被激活。

他汀类药物通过降低血液中的胆固醇水平来预防冠状动脉疾病。与此同时，超过一半的心脏病发作发生在血浆低密度脂蛋白胆固醇水平处于中等或较低水平的表面健康的男性和女性身上。他汀类药物还可以减少胆固醇水平正常的人的心脏病发作事件。

这项工作得到了国家心肺血液研究所 (RO1 HL146583) 的支持;心脏协会优异奖，NIH T32GM120011;马凡基金会麦库西克奖学金奖;和心脏协会拨款 20CDA35310689。脂质谱分析是在贝勒医学院的小鼠代谢和表型核心进行的，由 NIH RO1DK114356 和 UM1HG006348 资助。单细胞 RNA 测序是在贝勒医学院的单细胞基因组核心进行的，由国立卫生研究院共享仪器拨款 S10OD023469、S10OD025240 和 P30EY002520 资助。

UTHealth 休斯顿的其他作者包括 Kaveeta Kaw，医学博士、哲学博士;Abhijnan Chattopadhyay 博士;管璞珺，MM;陈继元，博士;苏拉维·马琼德博士;段雪艳博士和 Callie S. Kwartler 博士。其他作者包括密歇根州立大学人类医学学院的马双涛(医学博士、理学硕士)(UTHealth 休斯顿前博士后研究员)和贝勒医学院的张晨(医学博士)。

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