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小分子调节RNA剪接已成为治疗病原感染、人类遗传疾病和癌症的一种有前途的策略;然而,实现剪接调节的原理尚未在分子水平上阐明。
为了更清楚地了解剪接调节,热那亚意大利理工学院(IIT)和格勒诺布尔欧洲分子生物学实验室(EMBL)的科学家放大了RNA剪接机器的保守活性位点,具体来说,是自剪接II组内含子,即核剪接体的细菌和细胞器祖先。这项工作涵盖了酶学、计算和晶体学研究,揭示了机制细节,可以通过基于结构的策略为剪接调节剂的合理设计提供信息。
科学家在《自然通讯》杂志上发表了他们的研究成果,文章标题为“利用特定和选择性小分子调节剂针对剪接机器的保守活性位点”。
“通过整合酶学、晶体学和模拟研究,我们展示了[自剪接II组内含子]如何通过其保守的活性位点识别小分子,”文章作者写道。“这些RNA结合小分子通过在催化的不同阶段采用不同的姿势,以及通过阻止对剪接进程至关重要的关键活性位点构象变化,选择性地抑制剪接的两个步骤。
“我们的数据证明了RNA结合剂在机制上探测重要细胞通路方面的巨大威力。最重要的是,通过证明剪接机器进化保守的RNA核心可以特异性识别小分子,我们的工作为合理设计剪接调节剂提供了坚实的基础,这些调节剂不仅针对细菌和细胞器内含子,还针对人类剪接体,而人类剪接体是治疗先天性疾病和癌症的经过验证的药物靶点。”
细胞高度依赖精细控制基因表达的能力,这是一个复杂的过程,DNA中包含的信息被复制到RNA中,最终产生细胞中的所有蛋白质和大多数调节分子。这个过程包括剪接,这是一种至关重要且普遍存在的反应,可确保所有生命形式中转录基因的正确成熟。
顾名思义,剪接涉及“剪切和粘贴”操作。这些操作对于创建能够执行编码或非编码功能的成熟RNA版本必不可少。
“研究RNA剪接过程非常复杂,因为其中涉及化学反应和分子因素,例如RNA、蛋白质、离子和水分子,”分子建模和药物发现实验室首席研究员、热那亚IIT计算副主任、论文的资深作者之一MarcoDeVivo博士说道。“借助现代分子模拟技术,我们详细了解了发生了什么,以及如何干预以调节剪接。我们的研究已经使我们能够合成新的类药物分子,这些分子能够以一种新的、特定的、高效的方式调节剪接。”
事实上,在EMBLEM(EMBL的技术和知识转移部门)和IIT专利局的支持下,IIT和EMBL的研究人员最近还提交了一项专利,该专利描述了充当剪接调节剂的新型化合物。未来,通过进一步改进这些化合物,可能可以调节与缺陷或突变基因相关的特定蛋白质的产生。
论文的另一位资深作者、欧洲分子生物学实验室格勒诺布尔研究组组长MarcoMarcia博士评论道:“在近原子水平上可视化剪接调制令人叹为观止。它使我们能够控制生命中最基本的反应之一。未来,我们将巩固我们的生物实验研究与合作者的化学和计算研究的成功结合,旨在实现一个雄心勃勃的目标:开发新药,例如抗菌药和抗肿瘤药。”
DeVivo和Marcia领导的研究人员整合了EMBL和结构生物学伙伴关系在生物化学、生物物理学和结构生物学方面的专业知识,并利用EMBL和欧洲辐射同步加速器(ESRF)联合运营的自动化MASSIF-1光束线获取内含子-配体复合物的X射线晶体结构,研究了小分子对RNA剪接的调节。研究人员还利用了IIT的分子动力学模拟技术,该技术可以研究所涉及分子的物理化学相互作用。
该研究为未来寻找直接作用于改变基因表达过程的基因突变或修饰的潜在药物奠定了基础,从而针对肿瘤或遗传疾病的发病。
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