T细胞耗竭是许多慢性感染和癌症期间出现的一种T细胞功能障碍状态。联邦监管机构最近批准了一种通过阻断一种名为LAG3的免疫检查点蛋白来恢复T细胞活力的免疫疗法。然而，LAG3的工作原理尚未完全了解。现在，匹兹堡大学医学院的一个团队的新研究揭示了LAG3如何调节T细胞活性，并可能为其他癌症和自身免疫性疾病的LAG3阻断疗法铺平道路。

该研究结果发表在《自然免疫学》杂志上，题为“LAG3与TCR-CD3复合物结合，并通过驱动辅助受体-Lck解离来抑制信号传导”。

“LAG3是一种抑制性受体，在耗尽的T细胞上高度表达。尽管针对LAG3的免疫疗法目前正处于临床试验阶段，但LAG3如何抑制T细胞功能仍不清楚，”研究人员写道。“在这里，我们证明LAG3转移到免疫突触，并与CD4+和CD8+T细胞中的T细胞受体(TCR)-CD3复合物相关，但不与主要组织相容性复合物II类(其典型配体)结合。”

“尽管LAG3作为潜在的免疫调节靶点已被广泛研究，但人们对其工作原理还知之甚少。这确实是一个黑匣子。”共同资深作者、匹兹堡大学医学院免疫学系杰出教授兼副主席DarioAAVignali博士说道。“我相信这是一项具有里程碑意义的研究，因为我们终于知道了LAG3的工作原理。这将有助于开发新的LAG3靶向疗法。”

2022年3月，FDA批准了第一个用于晚期黑色素瘤的LAG3抑制剂，其他18种LAG3抑制剂目前正在进行临床试验。

为了“深入了解”LAG3，Vignali在圣裘德儿童研究医院之前的职位上与第一作者CliffordGuy博士(当时是他实验室的博士后)和共同高级作者一起开始了这项研究CregWorkman博士，现任皮特大学维格纳利实验室免疫学研究助理教授。

当T细胞与抗原呈递细胞接触时，它们会形成一个称为免疫突触的接触点，其中充满了T细胞受体。

“我们发现LAG3与T细胞受体结合，但不会直接抑制它们，”Workman解释道。“相反，LAG3使用T细胞受体搭便车前往免疫突触。”

当使用测量酸度的特殊染料时，研究人员观察到突触中LAG3的积累会产生酸性条件，破坏辅助T细胞上的CD4或杀伤T细胞上的CD8与一种名为Lck的信号酶之间的关联，从而阻碍关键T细胞激活和信号转导的需要。

“这项研究对正在开发的LAG阻断疗法的设计提出了质疑，”Vignali说，他也是UPMCHillman癌症中心科学战略副主任兼癌症免疫学和免疫治疗项目的联合负责人。“它们显然有效，但它们的工作效果是否最佳?它们的设计目的是阻止II类相互作用，但这项研究表明LAG3可以在没有II类相互作用的情况下发挥作用。”

“现在我们知道LAG3与T细胞受体结合，我们也许能够产生针对这种相互作用的最佳阻断剂，”他补充道。

新发现可能为自身免疫和炎症性疾病的治疗方法铺平道路。

“为了帮助身体对抗癌症，你需要释放免疫系统的刹车，”维尼亚利补充道。“但对于自身免疫，你需要加大刹车力度。”

研究人员总结道：“这些观察结果表明，LAG3以不依赖于主要组织相容性复合物II类的方式发挥信号干扰剂的作用，并为了解LAG3靶向免疫疗法的作用机制提供了见解。”

版权说明：本站所有作品图文均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流。若您的权利被侵害，请联系我们

标签：LAG3细胞T