瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员发现了一种实验性抗糖尿病化合物，可以保护胰腺β细胞在糖尿病代谢压力下免于“超负荷”，从而在小鼠模型中预防高血糖和糖尿病的进展。该小组的研究结果表明，缺氧诱导因子1α(HIF-1α)抑制剂PX-478(已在抗癌临床试验中进行了评估)可以中断导致糖尿病的机制，并且在人体类器官中进行测试时，显示出作为治疗剂的初步前景。

“在糖尿病中，β细胞面临着产生大量胰岛素的挑战，”卡罗林斯卡学院分子医学和外科系高级研究员ErwinIlegems解释道。“我们的研究表明，这会导致缺氧状态，从而增加HIF-1α蛋白的水平，从而降低β细胞的活性。通过使用HIF-1α抑制剂PX-478治疗糖尿病小鼠，我们成功降低了它们的血糖水平。”

Ilegems是该团队在《科学转化医学》上发表的论文的资深作者，该论文题为“HIF-1α抑制剂PX-478保留糖尿病中的胰腺β细胞功能”，其中他们指出，“我们表明，在代谢超负荷的情况下，HIF-1α抑制剂PX-478恢复了小鼠胰岛中葡萄糖响应的正常胰岛素分泌，并增加了人类胰岛类器官中葡萄糖诱导的胰岛素分泌的刺激指数。”

作者解释说，与肥胖相关的2型糖尿病的发生是胰岛素分泌不足以补偿胰岛素抵抗的结果。在疾病的早期阶段，胰腺β细胞质量的扩张和胰腺β细胞功能的增强可以抵消胰岛素抵抗以维持正常的血糖水平。然而，随着疾病的进展，持续的“代谢超负荷”将导致β细胞功能障碍。

众所周知，糖尿病的进展过程中胰岛素的产生会减少，因此迄今为止的治疗策略主要集中在改善β细胞的胰岛素产生上。然而，这种方法并没有像最初预测的那样成功。研究小组指出，研究表明，2型糖尿病发病时，β细胞功能可能已降至正常值的50-80%，无论采取何种治疗干预措施，β细胞功能受损都与血糖控制受损相关。尽管目前有多个降糖药物家族用于糖尿病治疗，但没有一种药物可以阻止或逆转疾病的进展。“因此，保存或恢复β细胞功能是治疗2型糖尿病的重要策略，”该团队表示。

“目前针对β细胞的疗法仅对胰岛素分泌产生暂时的积极影响，”该研究的共同作者、卡罗林斯卡学院分子医学和外科系教授Per-OlofBerggren博士补充道。“从长远来看，这些药物会导致β细胞衰竭。”

作者继续说道，由于胰岛素分泌需要高能量，胰腺β细胞在线粒体呼吸中消耗大量氧气。“之前的两项研究已经探讨了ß细胞功能对氧气可用性的依赖性，表明ß细胞体外暴露于高浓度葡萄糖会导致细胞缺氧表型，并激活HIF-1α。”

HIF-1α调节对缺氧的反应，长期以来被认为是重要的癌症药物靶点。“……HIF-1α抑制剂PX-478最初是为癌症治疗而开发的，并已在晚期实体瘤患者的临床试验中进行了测试，”研究人员指出。

该团队与卡罗林斯卡学院生理学和药理学系JorgeRuas博士的研究小组合作，现已证明PX-478的抗糖尿病作用主要是由于改善了胰腺ß细胞活性。

研究人员在两种糖尿病小鼠模型中测试了PX-478疗法。“db/db小鼠是一种与肥胖相关的糖尿病模型，表现出严重的胰岛素抵抗，导致高代谢超负荷以及随后的β细胞衰竭和衰竭，”他们解释道。“STZ诱导的糖尿病小鼠是一种功能性ß细胞质量减少的瘦模型，其中ß细胞处于高代谢负荷之下。

他们的研究结果表明，在db/db小鼠中，PX-478治疗通过保持较高的胰岛素值来防止血糖浓度上升，从而防止糖尿病进展。在STZ小鼠中，PX-478降低了高血糖并降低了HbA1c值。在两种糖尿病小鼠模型中，葡萄糖耐量的改善与空腹血浆胰岛素浓度的升高相关。“从这些小鼠中分离出的胰岛显示出ß细胞功能改善的标志......”该团队进一步写道。

通过对人体类器官的测试也获得了积极的结果。“作为对PX-478治疗的反应，长期暴露于高葡萄糖的人胰岛类器官呈现出改善的葡萄糖诱导的胰岛素分泌刺激指数。”

研究人员指出，与其他类型的治疗不同，PX-478可改善β细胞活性，但不会增强胰岛素分泌。他们认为这种方法可以防止β细胞耗竭，从而在糖尿病的长期治疗中更加有效。研究人员表示，他们报告的研究结果表明“……PX-478可以作为一种有前景的降糖治疗策略，以保护糖尿病患者的ß细胞功能。”

“我们现在计划进一步研究我们研究结果的可转化性，希望为未来的临床试验铺平道路，”乌普萨拉大学医学细胞生物学系研究员特雷莎·佩雷拉博士(以前受雇于卡罗林斯卡学院)说。是该研究的共同最后作者。“我们将首先通过使用‘人源化’糖尿病小鼠来研究PX-478对人类胰腺β细胞活性的影响。”

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