一项新的研究发现，在大脑中扩散和生长的黑色素瘤细胞分泌的β淀粉样蛋白几乎是扩散到身体其他部位的黑色素瘤细胞的三倍。研究人员发现，β淀粉样蛋白(一种与阿尔茨海默病有关的蛋白质)可以激活周围的星形胶质细胞(滋养神经元的星形细胞)，为黑色素瘤细胞在大脑中扎根创造有利的抗炎环境。

作者证明，通过药物抑制β淀粉样蛋白可以减少黑色素瘤向大脑的扩散。该研究表明抑制神经炎症是控制脑转移的关键因素，并将β淀粉样蛋白确立为脑转移的潜在治疗靶点。

研究人员对从患者脑转移中恢复的黑色素瘤的短期培养物进行了蛋白质组学分析，发现与扩散到身体其他部位的黑色素瘤细胞相比，与神经退行性病变有关的蛋白质在这些细胞中异常表达。

该研究结果于2022年3月9日发表在《癌症发现》杂志上，题为“黑色素瘤分泌的β淀粉样蛋白抑制神经炎症并促进脑转移”的文章。

任何类型的癌症扩散到大脑都预示着毁灭性的后果。在常见的癌症类型中，近40%的黑色素瘤晚期患者会发生脑转移，黑色素瘤是一种色素细胞(黑素细胞)皮肤癌。

伊娃·埃尔南多(EvaHernando)博士是该研究的资深作者，她是纽约大学朗格健康中心病理学系教授、研究整合助理院长。

“从历史上看，这些[第四期黑色素瘤]患者已被排除在大多数主要临床试验之外。尽管最近的试验数据证明免疫检查点阻断对无症状黑色素瘤脑转移有一定的疗效，但有症状的黑色素瘤脑转移患者基本上没有反应。这些患者，以及对免疫疗法没有反应或产生耐药性的无症状患者，代表了未满足的临床需求，迫切需要新的治疗选择，”病理学系教授、研究整合助理院长EvaHernando博士说。纽约大学朗格健康中心，该研究的资深作者。

埃尔南多补充说：“人们对黑色素瘤脑转移的分子机制知之甚少。我们试图研究这些机制，希望更好地了解黑色素瘤如何在大脑中生存和生长，从而揭示这种毁灭性疾病的新治疗策略。”

研究小组发现黑色素瘤细胞分泌的β淀粉样蛋白可以抑制识别和攻击癌细胞的免疫反应。研究人员提出，β淀粉样蛋白可将大脑免疫细胞转变为免疫抑制模式，使癌细胞能够逃避免疫攻击。研究小组还表明，服用β分泌酶抑制剂LY2886721可降低β淀粉样蛋白水平，使小鼠模型中脑黑色素瘤转移的大小减少约一半。

埃尔南多说：“我们的研究揭示了肿瘤分泌的β淀粉样蛋白在促进黑色素瘤脑转移的存活方面发挥着意想不到的作用，并提出了一种对抗它的新方法。”“我们的研究结果表明，有可能重新利用抗淀粉样蛋白β药物来治疗黑色素瘤脑转移，其中许多药物已经在阿尔茨海默病的大型临床试验中在人体中进行了广泛且安全的测试。”

Hernando实验室的医学博士生、第一作者KevinKleffman表示：“该领域已经开发出治疗方法，临床试验表明可以有效且安全地降低β淀粉样蛋白水平，但由于未知原因未能对抗阿尔茨海默病。”研究的。“考虑到这一点，我们的团队已经在动物研究中评估重新利用、经过测试的抗淀粉样β抗体是否可以预防或减少脑转移。下一步是将免疫疗法(包括检查点抑制剂)和抗淀粉样蛋白疗法结合起来，以确保它们可以安全地一起使用。”

在当前的研究中，科学家们改进了标准方案，以捕获更准确的脑黑色素瘤转移的蛋白质组学特征。例如，该团队将从人类转移性脑肿瘤中恢复的细胞在培养物中培养了很短的时间，以防止它们与原始状态发生太大变化。然后，作者使用一种新型全细胞蛋白质组学测试测量了黑色素瘤细胞产生的蛋白质。

“据我们所知，我们的研究是第一个在脑转移领域采用这种策略的研究。对短期培养物(不再含有正常脑组织)进行蛋白质组筛选的策略使我们能够确定，大脑与非脑转移样本中与神经变性相关的差异表达蛋白质代表了黑色素瘤细胞的适应，而不是简单地检测大脑来自脑转移样本中非黑色素瘤脑组织的蛋白质，”埃尔南多说。

研究小组利用短期培养的24个人类大脑和非大脑黑色素瘤转移瘤，发现大脑中的黑色素瘤细胞产生与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿舞蹈症相关的蛋白质。

Hernando说：“我们对单个黑色素瘤相关小胶质细胞和星形胶质细胞进行了定量3D免疫荧光分析。据我们所知，这项研究是第一个在脑转移领域进行的研究，并且允许在体内建立关于黑色素瘤相关星形胶质细胞和小胶质细胞表型的具体结论，而不是从体外测定中推断出来。”

根据目前的研究结果，Hernando和她的团队将对β淀粉样蛋白进行进一步的临床前研究，包括在黑色素瘤脑转移的免疫能力模型中测试抗β淀粉样蛋白药物与免疫检查点抑制剂联合使用的安全性和有效性。他们还将探讨神经退行性变和脑转移之间联系的潜在机制，以及黑色素瘤分泌的β淀粉样蛋白创建抗炎生态位的途径。

Hernando说：“研究可溶性β淀粉样蛋白在其他情况下是否也具有抗炎作用是很有趣的。这包括其他脑癌，例如乳腺癌和肺脑转移和胶质母细胞瘤，以及非癌症脑部疾病，包括神经退行性疾病、中风、中枢神经系统感染和自身免疫性疾病。”

如果未来的研究揭示可溶性β淀粉样蛋白具有广泛的抗炎作用，这项研究将激发脑病理学和治疗学的新概念。

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标签：黑色素瘤脑研究