本周，《自然生物技术》杂志发表了一篇题为“不依赖模板的RNA寡核苷酸酶合成”的新论文，详细介绍了一种单链RNA合成方法，该方法由哈佛大学Wyss生物启发工程研究所和哈佛医学院(HMS)的科学家开发。该技术正在由EnPlusOneBiosciences商业化，它生产的单链RNA的效率和纯度可与使用水和酶的传统化学合成相媲美，并且无需使用模板序列。

继成功对抗感染后，人们对基于RNA的疗法的兴趣正在迅速增长。随着对RNA药物的需求不断增长以及“更多产品进入市场，我们将超过目前全球乙腈(用于化学RNA合成方法的有机溶剂)的供应量，”共同第一作者、前Wyss和HMS博士后研究员JonathanRittichier博士说。

除了减少有毒合成副产物的产生外，Rittichier及其合作者(包括Wyss核心教员兼HMS遗传学教授GeorgeChurch博士)开发的技术还结合了当今RNA药物中常见的分子修饰，可与新型RNA化学反应一起使用来开发新疗法。“以这种规模向世界提供RNA药物需要实现向可再生水合成的范式转变，我们相信我们的专有酶技术将实现这一转变，”Rittichier说道。

该技术的起点是裂殖酵母(一种酵母菌株)中的一种酶，该酶用于形成RNA链。科学家们设计了一种更有效的酶，它还可以将非标准核苷酸整合到RNA中——这是一项必要的改进，因为每种FDA批准的RNA药物都含有经过修饰的核苷酸，可以提高其在体内的稳定性或赋予其新功能。他们的方法还使用更温和的方法来去除在合成过程中添加到核苷酸上以保护它们的保护基团。

此外，研究人员还通过添加一种称为“阻断剂”的化学基团来修改核苷酸，以确保每次将一个核苷酸添加到RNA链中。一旦所需的核苷酸被添加到链接中，阻断剂就会被移除，以允许序列中的下一个核苷酸结合。与典型的四步化学合成相比，这个两步过程更简单，使用的试剂更少。据科学家介绍，他们的工艺效率也高达95%，可以构建长达23个核苷酸的RNA分子。然而，他们指出，“本体阶段的总产量低于标准RNA寡核苷酸合成的产量”，这可能是由于“延伸和解阻断后经过多轮纯化”。

丘奇在一份声明中表示：“酶促核苷酸合成技术作为化学方法的替代方案具有许多优势。该平台可以帮助以可持续的方式释放RNA疗法的巨大潜力，尤其是制造用于CRISPR/Cas基因编辑的高质量向导RNA分子。”

Rittichier、Church等人于2022年成立了EnPlusOneBiosciences，旨在利用NorthpondVentures、BreakoutVentures和Coatue的资金将该技术商业化。该公司目前正在利用该技术制造可用于治疗各种疾病的小干扰RNA。

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