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发现可导致骨髓增生异常综合征的干细胞群

开心的月饼 2023-07-16 08:50:41 生活常识

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家表示,他们发现骨髓增生异常综合征(MDS)患者的治疗抵抗是由两类不同的干细胞引起的,并确定了针对这些细胞的可能治疗方法。研究人员表示,他们的研究结果(“干细胞结构驱动骨髓增生异常综合征进展并预测对基于维奈托克的治疗的反应”)可能对疾病进展的患者有显着的益处。

发现可导致骨髓增生异常综合征的干细胞群

“骨髓增生异常综合征(MDS)是造血干细胞(HSC)的异质性肿瘤性疾病。目前MDS患者的护理标准是基于低甲基化剂(HMA)的治疗;然而,近50%的MDS患者HMA治疗失败并进展为急性髓系白血病,由于缺乏批准的二线治疗方案,面临着惨淡的预后,”研究人员写道。

“由于癌症干细胞是疾病进展的种子,我们研究了驱动疾病进化的MDSHSC的生物学特性,试图发现可用于治疗的脆弱性。通过对大型患者群体中的HSC和祖细胞进行综合分子分析,我们发现处于两种不同分化状态的MDSHSC在整个疾病的临床病程中得以维持,并在进展时扩展,具体取决于抗凋亡调节因子BCL的反复激活-2或核因子-κB介导的生存途径。

“通过药理学抑制这些途径可以消耗MDSHSC,并减少实验系统中的肿瘤负荷。此外,在一线HMA治疗失败后病情进展且HSC上调BCL-2的MDS患者在临床环境中对基于维奈托克的治疗的临床反应得到改善。

“总的来说,我们的研究发现MDS中的HSC结构是潜在的预测生物标志物,可指导HMA失败后的二线治疗。这些发现值得进一步研究HSC特异性生存途径,以确定MDS临床潜力的新治疗靶点。

据报道,这项研究涵盖了临床前和临床研究,是迄今为止对MDS患者样本进行的最大规模的分析。如果在更大规模的临床试验中得到进一步验证,数据表明MDS的干细胞谱可以被视为指导二线治疗的设计或选择的生物标志物。重要的是,这些发现表明,venetoclax治疗可诱导其中一组MDS干细胞死亡。

“大多数MDS病例对当前的治疗没有反应或复发,”该研究的资深作者、白血病副教授SimonaColla博士说。“这项研究为MDS治疗失败和疾病进展的原因提供了新的见解,并可能为这些患者提供有针对性的治疗选择。”

MDS治疗期间不同的干细胞亚群扩增

大约一半接受低甲基化药物(HMA)治疗的MDS患者会对这些药物产生耐药性,并进展为继发性急性髓系白血病(sAML)。MD安德森癌症中心白血病科教授GuillermoGarcia-Manero医学博士说,治疗失败的患者通常只能存活四到六个月,并且对标准治疗的完全缓解率较低。

研究人员分析了400多个MDS患者在不同疾病阶段采集的样本。通过对HSC进行综合分子分析,他们发现HMA消除了成熟的癌细胞,但使干细胞存活,从而导致疾病复发。将未经治疗的患者的骨髓样本与健康捐赠者的骨髓样本进行比较表明,MDS样本可以根据这些干细胞的特征分为两组。

来自其中一个MDS组的样本具有髓系造血祖细胞室内常见髓系祖细胞(CMP)频率增加的异常模式。另一个MDS组的隔室内粒细胞-单核细胞祖细胞(GMP)的频率增加。在两组中,干细胞群在治疗期间持续存在疾病,并在HMA治疗失败后扩增,从而推动疾病进展。

每种MDS干细胞类型的扩增均取决于各组特有的特定信号通路的激活:CMP组中的BCL2存活通路和GMP组中的NF-κB信号通路。

作为概念验证,研究人员在药理学上针对临床前模型中上调的生存途径。用BCL2抑制剂Venetoclax处理CMP组的细胞,可以在体外耗尽MDS干细胞,并减少患者来源的静电复印模型中的肿瘤负荷。研究人员在GMP组细胞中使用NF-κB抑制剂BMS-345541时观察到类似的结果。

针对干细胞类别可以改善结果

根据这些结果,研究人员评估了HSC谱是否可以预测临床环境中的治疗反应。他们对21名在接受HMA疗法和Venetoclax治疗后出现急变进展的MDS患者进行了回顾性分析。

与基于Venetoclax的疗法选择性针对具有CMP特征的HSC群体的假设相一致,研究人员观察到CMP模式疾病患者接受治疗后干细胞显着减少。相反,GMP型MDS患者则没有显着变化。

与GMP模式患者相比,CMP模式MDS患者达到完全缓解的时间更短(1.2个月vs6.5个月),无复发生存期更长(16.3个月vs5.2个月)。总之,这些研究结果表明,具有急变进展的CMP模式MDS患者可以从高选择性BCL2抑制剂Venetoclax的治疗中受益。

“我们的研究显示了临床前和临床证据,表明MDS是由两种不同的干细胞特征维持的,”白血病讲师IreneGanan-Gomez博士指出。“这项研究主张,应考虑MDS的干细胞特征,以确定针对这些细胞的适当治疗方法,特别是基于维奈托克的治疗。”

需要进一步的研究来确定免疫系统是否有助于疾病缓解,并且需要更大规模的前瞻性试验来确定Venetoclax治疗对CMP模式患者的选择性益处。

研究人员目前还在测试以下假设:针对另外两个BCL2家族成员(MCL1和BCL2A1)(两者都是NFKB通路激活的下游效应子)可以克服GMP模式MDS的疾病进展。

Colla说:“这些数据有可能加快MDS治疗发现的步伐,最终可能使患有这种不治之症的患者受益。”“还需要进行更多研究,但我们很高兴能够继续克服与MDS和AML治疗相关的挑战。”


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