阿片类药物可以缓解人们的疼痛，但这些药物存在成瘾风险、痛苦的戒断症状和致命过量服用的可能性。由华盛顿大学医学院、佛罗里达大学和斯坦福大学医学院团队领导的研究人员已经确定了一种设计更安全阿片类药物的策略。他们表明，一种与受体上的非常规位点结合的实验性阿片类药物可以抑制动物模型中的疼痛，副作用更少——最明显的是与致命过量有关的副作用。

这项研究的联合负责人、圣路易斯健康科学与药学大学和圣路易斯华盛顿大学医学院的SusrutaMajumdar博士及其同事在《ACSCentralScience》上发表了题为“配体水与μOR处钠位点相互作用介导的信号调节”的论文，报告了他们的进展。

阿片类药物通过激活大脑神经细胞上的镇痛阿片受体，利用人体的自然系统来缓解疼痛。研究小组写道：“μ阿片受体(μOR)是临床使用的止痛药的靶点。”尽管这类药物旨在帮助人们，但它们可能会产生副作用。服用阿片类药物的人可能会对它们产生身体依赖，导致停药后出现肌肉疼痛、恶心和呕吐等戒断症状。此外，阿片类药物会使呼吸变慢变浅，这种副作用可能会致命。作者引用的数据表明，仅在美国，2023年阿片类药物过量就导致超过82,820人死亡。正如他们所指出的，“……开发针对μOR的更新、更安全的止痛药是当务之急。”

设计更安全的阿片类药物的尝试主要集中在识别与受体上的同一点(称为活性位点)结合的分子，人体自身的止痛信号就附着在此位点。“除了少数已报道的变构调节剂外，大多数这些方法都针对正构结合位点，”研究人员继续说道。

在一项早期研究中，研究人员发现了一种名为C6鸟粪的分子，当它与活性位点外结合时，可以激活阿片受体。C6鸟粪与阿片受体内通常对钠离子有反应的位置相互作用。“最近，我们报道了一种设计功能选择性阿片类药物的新策略，即使用一种名为C6鸟粪的脊髓上活性镇痛药靶向μOR中的钠结合变构位点，”科学家指出。尽管C6鸟粪具有良好的效果，但它有一个显著的缺点，即它不能穿过血脑屏障。由Majumdar领导的团队与佛罗里达大学盖恩斯维尔分校的JayMcLaughlin博士、HaoqingWang博士和斯坦福大学医学院的RuthHüttenhain博士一起，着手改进这一发现，通过识别一种有可能从血流传播到大脑中阿片受体的类似分子。

为了找到一种同样能与阿片受体结合的替代药物，研究人员合成并评估了10种可能能够通过血脑屏障的化合物。在最初的细胞测试中，他们确定了最有希望的芬太尼衍生物，称为RO76。“基于芬太尼模板的类似物设计旨在针对Na+结合位点中存在的水分子，”该团队表示。“我们合成了10种类似物，并使用基于细胞的体外测定研究了它们的药理学……合成和筛选了一个小型类似物库，从而确定了一种名为RO76的先导化合物。”

通过捕获激活受体附近的分子，研究小组发现RO76在细胞内产生的信号不同于经典阿片类药物(如吗啡)引发的信号。他们进一步解释说：“RO76与μOR-Gi复合物结合的低温电子显微镜结构证实，RO76通过水分子与钠位残基相互作用，而C6guano则直接与钠位点相互作用。”

研究人员随后评估了该化合物在小鼠皮下注射或口服时的疗效。他们首先确定该化合物可以渗透到大脑中。他们指出：“在小鼠中，与C6guano相比，RO76显示出最佳的大脑渗透性(大脑：血浆比率=0.5)，并且通过皮下和口服途径给药时均有效，这再次证实了我们的设计策略。”小鼠实验还表明，RO76似乎可以像吗啡一样有效地抑制疼痛。但是，当比较阿片类药物对动物呼吸频率的影响时，他们发现RO76减慢呼吸的效果要小得多。同样，当他们给小鼠服用阿片类药物阻断药物时，长期服用RO76的小鼠比服用吗啡的小鼠经历的戒断症状更少。他们报告说：“RO76在皮下注射10或30mg/kg剂量时不会降低呼吸频率，并且与吗啡相比，长期给药后小鼠的呼吸抑制和身体依赖性总体上有所降低。”“因此，通过水分子的双位方法间接靶向Na+位点可产生全身活性且更安全的μ阿片类镇痛剂。”

研究还表明，口服新型芬太尼衍生物的止痛效果与注射到动物皮下相比类似，尽管略低一些。

研究人员指出了他们的方法的局限性，但他们表示，他们的结果表明RO76具有发展为人类口服药物的潜力，并表明该策略可能具有更广泛的用途。“总的来说，行为研究表明，RO76是一种μOR选择性激动剂，其抗伤害作用与吗啡相似，但呼​​吸抑制的不良反应或戒断症状较少，表明身体依赖性降低……我们表明，针对钠结合口袋中的水分子可能是调节阿片类药物信号传导特性的一种途径，并且可能扩展到该位点保守的其他G蛋白偶联受体。”

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