由宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的一个团队领导的新报告研究指出，一种潜在的基因治疗方法可以治疗以大脑中tau蛋白缠结为特征的神经退行性疾病。他们使用人类死后脑组织、细胞系和动物模型进行的研究表明，将编码三联基序蛋白11(TRIM11)的基因(一种与tau生成相关的蛋白质)注入患有类似于AD的神经退行性疾病的小鼠模型的大脑中，可抑制恶化，同时提高认知和运动能力。

研究小组的研究发现，TRIM11在消除导致tau蛋白病(包括AD)的蛋白质缠结方面发挥着关键作用，并表明TRIM11在预防tau蛋白病方面发挥着关键作用，其下调可能会导致此类疾病的发生。他们在《科学》杂志上发表的论文标题为“TRIM11可预防tau蛋白病，并在阿尔茨海默病中下调”。宾夕法尼亚大学癌症生物学教授、资深作者XiaoluYang博士在评论该研究时表示：“我们首次确定了监督tau功能的基因，并为开发预防和减缓tau蛋白的治疗方法提供了一个有希望的目标。阿尔茨海默病和其他相关疾病的进展。”

AD是老年人痴呆症的最常见原因，估计目前有600万美国人患有这种疾病。这是一种进行性脑部疾病，会慢慢破坏记忆和思维能力。神经退行性疾病的根本原因之一是tau蛋白的神经原纤维缠结(NFT)，它会导致神经元死亡，从而导致AD症状，”作者解释道。

除了AD之外，tau蛋白聚集成NFT还与20多种其他痴呆和运动障碍(统称为tau病)相关，包括进行性核上性麻痹、皮克氏病和慢性创伤性脑病。但tau蛋白如何以及为何聚集在一起并形成纤维状聚集体，从而构成患有这些疾病的患者的NFT，目前尚不清楚。这一知识上的重大差距使得开发有效疗法对研究人员来说充满挑战。“tau蛋白病的发病机制仍不清楚，这阻碍了疾病缓解疗法的开发，”作者继续说道。

“大多数生物体都具有蛋白质质量控​​制[PQC]系统，可以去除有缺陷的蛋白质，并防止错误折叠和缠结累积，就像我们在tau病患者大脑中看到的tau蛋白一样，但直到现在我们还没有做到这一点。知道它如何在人类身上发挥作用，或者为什么它在某些人身上而不是在其他人身上出现故障，”杨说。正如作者继续说道的，“在tau蛋白病中，tau蛋白以年龄依赖性方式从可溶性单体转化为纤维状聚集体，这表明通常可以防止tau蛋白聚集的PQC系统的能力正在减弱。然而，这种PQC系统的身份和性质仍未定义。”

Yang和他的团队，包括第一作者、Yang实验室的博士后研究员Zi-YangZhu博士，此前发现三部分基序(TRIM)蛋白在动物细胞的蛋白质质量控​​制中发挥着重要作用。在他们新报告的研究中，该团队检查了70多种人类TRIM，并确定TRIM11在抑制tau聚集方面发挥着重要作用。他们的集体实验，包括在细胞系中敲除不同TRIM蛋白的体外测试，表明TRIM11具有与tau蛋白质量控制相关的三个主要功能。它与tau蛋白结合，尤其是引起疾病的突变体，并有助于消除它们。TRIM11还充当tau蛋白的“伴侣”，防止蛋白质错误折叠。它可以溶解预先存在的tau蛋白聚集体。“TRIM11促进了突变tau蛋白以及多余的正常tau蛋白的蛋白酶体降解。它还通过充当防止tau错误折叠的分子伴侣和溶解预先形成的tau原纤维的解聚酶来增强tau溶解度，”作者解释道。

研究人员利用23名AD患者和14名健康对照者的死后脑组织验证了他们的发现，并表明与健康对照者相比，AD患者大脑中TRIM11蛋白的水平大幅降低。

为了确定TRIM11作为潜在治疗剂的潜在效用，研究小组使用腺相关病毒载体(AAV)将TRIM11基因(AAV9-TRIM11)传递到多个tau蛋白病小鼠模型的大脑中。他们发现，接受TRIM11基因的tau蛋白病理动物的NFT发育和积累显着减少，并且认知和运动能力显着改善。研究小组表示：“鉴于TRIM11的表达似乎受到高度调控，通过小分子上调TRIM11可能是可行的。此外，我们的研究结果为TRIM11基因本身作为治疗剂提供了概念证明，增强了PQC能力从而解决各种神经退行性tau蛋白病的根本原因，”作者在他们的研究总结中指出。

Yang补充道：“这些发现不仅告诉我们TRIM11可以在保护人们免受阿尔茨海默氏症和类似疾病的侵害方面发挥重要作用，而且我们还看到，我们或许能够开发出未来的疗法，为水平较低的个体补充TRIM11。”“我们渴望与同事合作，探索开发阻止神经退行性疾病进展的基因疗法的可能性。”

作者总结道：“动物模型中AAV9-TRIM11的实质内和心室内递送的效果为TRIM11基因恢复AD和其他tau病中蛋白质稳态的潜在效用提供了概念证明，从而解决了这些毁灭性的疾病的根本原因。疾病”。

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