斯坦福大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家发现了一类利用内源性蛋白质调节与细胞死亡相关的遗传途径的分子。这些分子被称为转录/表观遗传邻近化学诱导物(TCIP)，利用局部转录因子或表观遗传调节因子来重新启动负责引发癌细胞凋亡的基因的表达。本周发表的一篇题​​为“重新连接癌症驱动因素以激活细胞凋亡”的自然论文描述了该研究的全部细节。

研究人员在论文中写道：“细胞死亡途径与驱动突变的共存表明，可以使用邻近化学诱导剂(CIP)重新连接癌症驱动因素以激活细胞死亡。”先前涉及这些分子的研究已经重新连接了信号转导途径以及蛋白质定位和转录途径中的基因。

研究作者说：“为了在未经基因修饰的细胞或生物体中重新连接转录回路，我们开发了小分子，将癌症驱动的翻译或表观遗传调节因子招募到目标治疗基因的调节区域。”“通过利用癌细胞的内在驱动途径并重新连接它们以激活细胞死亡途径，我们引入了一种癌症化疗方法，类似于遗传学中的显性功能获得性突变。”

该研究的重点是来自弥漫性大B细胞淋巴瘤的细胞，这是一种非霍奇金淋巴瘤，身体会产生异常大小的B细胞，以及一种称为B细胞淋巴瘤6(BCL6)的转录因子。该团队生成了一个小型TCIP库，用于测试B细胞淋巴瘤细胞系以及其他类型的癌症。TCIP将结合并抑制BCL6的小分子与结合BRD4等B细胞转录激活因子蛋白结构域的分子结合在一起。连接的分子和蛋白质形成了一个复合物，靶向并激活一些导致细胞死亡的途径。

研究小组生成了一个小型TCIP库，并针对各种癌细胞系对其进行了测试。一种标记为TCIP1的TCIP可选择性杀死B细胞淋巴瘤细胞系，包括一些对化疗有抵抗力的细胞系。研究人员在从不同谱系中挑选的906个癌细胞系中测试了TCIP1的效力。结果显示，TCIP1对源自造血和淋巴组织且BCL6水平较高的癌细胞作用最强。然而，在没有BCL6的细胞系中，它的效果较差。进一步分析表明，TCIP1靶向多种死亡途径，包括TNF信号传导和p53途径等流行途径。

这种处理的一个好处是，即使在低浓度下也能保持稳定。科学家在论文中指出：“TCIP通过激活细胞死亡信号传导并仅重新连接每个细胞的一小部分癌症驱动分子来驱动表型来产生作用。”与其他BCL6小分子抑制剂相比，“功能获得机制也可以解释浓度低得多的TCIP1具有更强的细胞杀伤力”。

尽管这项研究专门针对癌症，但TCIP具有多种用途，可用于在更广泛的背景下激活基因表达。例如，它们可用于调节合成生物学项目中使用的生物体的基因表达。研究作者表示，重要的是，这些复合物比它们的前身更适合治疗。早期的CIP研究在其复合物中使用了转基因转录因子，这降低了它们在治疗应用中的潜力。相比之下，TCIP使用天然蛋白质，这开启了几种可能的治疗应用。例如，科学家可以设计用于人类免疫疗法或诱导衰老细胞凋亡的TCIP。

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