自20世纪60年代首次破译遗传密码以来，我们的基因就好比一本打开的书。通过阅读和解码我们的染色体，我们可以识别基因组中的基因，并了解基因密码的变化为何会影响健康。

人们认为，这种线性生命法则支配着从人类到细菌的所有生命形式。

但哥伦比亚大学研究人员的一项新研究表明，细菌打破了这一规则，可以产生自由漂浮和短暂的基因，这增加了在我们自身基因组之外存在类似基因的可能性。

瓦格洛斯内外科医学院生物化学与分子生物学副教授塞缪尔·斯特恩伯格(SamuelSternberg)表示：“这一发现颠覆了染色体拥有细胞用来生产蛋白质的全套指令的观念。”他与医学院博士生史蒂芬·唐(StephenTang)共同领导了这项研究。

“我们现在知道，至少在细菌中，可能存在其他未保存在基因组中但对细胞生存至关重要的指令。”

“惊人”和“外星生物”

几个月前，当这篇论文首次以预印本的形式发表时，科学界的反应就已引起新闻关注。在《自然》杂志的一篇新闻文章中，科学家称这一发现是“外星生物学”、“惊人”和“令人震惊”。

“它一次又一次让我们难以置信，”唐说，“当其中的原理逐渐显现出来时，我们从怀疑变成了惊讶。”

细菌和病毒之间的斗争已经持续了数个世纪，病毒试图将其DNA注入细菌基因组，而细菌则想出巧妙的方法(例如CRISPR)来保护自己。许多细菌防御机制仍未得到探索，但可能会带来新的基因组编辑工具。

斯特恩伯格和唐选择探索的细菌防御系统很奇怪：该系统涉及一段功能未知的RNA和一种逆转录酶，后者是一种从RNA模板合成DNA的酶。细菌中最常见的防御系统会切割或降解进入的病毒DNA，“因此我们对通过DNA合成来保护基因组的想法感到困惑，”唐说。

自由浮动的基因

为了了解这种奇怪的防御机制是如何运作的，唐首先发明了一种新技术来识别逆转录酶产生的DNA。他发现的DNA很长但具有重复性，包含防御系统RNA分子内短序列的多个副本。

随后他意识到，RNA分子的这一部分折叠成一个环，逆转录酶围绕这个环旋转无数次，从而形成重复的DNA。

“这就像你打算复印一本书，但复印机却开始一遍又一遍地复印同一页，”斯特恩伯格说。

研究人员最初认为他们的实验可能出了问题，或者是酶出了错误，它产生的DNA毫无意义。

“这时斯蒂芬进行了一些巧妙的挖掘，发现DNA分子是一个功能齐全、自由浮动、瞬时基因，”斯特恩伯格说。

研究人员发现，该基因编码的蛋白质是细菌抗病毒防御系统的关键部分。病毒感染会触发该蛋白质的产生(研究人员将其称为Neo)，从而阻止病毒复制和感染邻近细胞。

人类的染色体外基因?

如果在高等生物的细胞中发现类似的基因自由漂浮，“那将是一个真正改变游戏规则的发现，”斯特恩伯格说。“可能存在不存在于人类23条染色体中的任何一条上的基因或DNA序列。也许它们只在特定的环境、特定的发育或遗传背景下产生，但却提供了我们正常生理所依赖的关键编码信息。”

该实验室目前正在使用唐的方法寻找逆转录酶产生的人类染色体外基因。

人类基因组中存在数千个逆转录酶基因，其中许多基因的功能尚未发现。“这是一个巨大的空白，有待填补，可能会揭示一些更有趣的生物学现象，”斯特恩伯格说。

基因编辑源泉

尽管利用CRISPR编辑的基因疗法正在临床试验中(去年一种用于治疗镰状细胞的疗法已获批准)，但CRISPR并不是一项完美的技术。

将CRISPR与逆转录酶相结合的新技术为基因组工程师提供了更多能力。“逆转录酶让你能够在CRISPR切割的位点写入新信息，而CRISPR本身无法做到这一点，”唐说，“但每个人都使用几十年前发现的同一种逆转录酶。”

产生Neo的逆转录酶具有某些特性，可能使其成为实验室基因组编辑和开发新基因疗法的更好选择。细菌中还存在更多神秘的逆转录酶，等待人们去探索。

“我们认为细菌中可能蕴藏着丰富的逆转录酶，一旦我们了解了它们的工作原理，它们就可能成为新技术的良好起点，”斯特恩伯格说。

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