精神分裂症(SCZ)是一种在成年期发病的精神疾病，被认为是由环境因素和遗传因素共同引发的。然而，这种疾病的确切原因仍不完全清楚。研究人员现在已经确定了精神分裂症和体细胞拷贝数变异(sCNV)之间的相关性，体细胞拷贝数变异是一种在发育早期、遗传物质遗传之后发生的突变。这项研究由波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员领导，是第一个严格描述体细胞(而非遗传)基因突变与精神分裂症风险之间关系的研究之一。

“我们最初认为遗传学是对遗传的研究。但现在我们知道遗传机制远远不止于此，”霍华德休斯医学研究所研究员、波士顿儿童医院遗传学和基因组学主任克里斯·沃尔什博士说。“我们正在研究不是从父母遗传的突变。”Walsh是该团队在《细胞基因组学》上发表的论文的资深作者，论文题为“12,834例精神分裂症相关体细胞拷贝数变异揭示了反复出现的NRXN1和ABCB11破坏”，研究人员在文中得出结论：“综上所述，这些数据表明潜在的作用SCZ遗传结构中的sCNV值得进一步研究。”

研究小组指出，从头和罕见的种系拷贝数变异(gCNV)导致了高达5.1-5.5%的精神分裂症(SCZ)病例，且效应规模相对较大。“这些gCNV通常是遗传的或代表配子发生过程中出现的从头事件。”与gCNV相比，根据突变发生的时间和地点，体细胞拷贝数变异仅存在于体内的一小部分细胞中。如果突变发生在发育早期，则预计该变异会以马赛克模式存在于全身。沃尔什说：“如果在只有两个细胞的受精后发生突变，那么这种突变将出现在身体的一半细胞中。”“如果它发生在前四个细胞中的一个，那么它将存在于身体大约四分之一的细胞中，依此类推。”

根据这一原理，研究人员可以识别发育早期发生的体细胞突变，这些突变不仅存在于大脑中，还存在于血液中的一小部分细胞中。研究人员写道：“先前的研究表明，组织中超过1-3%的细胞中存在的非肿瘤体细胞变异通常以马赛克的方式在所有发育谱系中共享。”“血液中变异的嵌合分数与其他组织中的嵌合分数呈现线性关系，这表明研究血液中高度嵌合的变异可能在一定程度上反映了其他组织(例如大脑)的体细胞变异。”

在他们新报告的研究中，研究人员分析了来自精神病基因组联盟(PGC)SCZ队列的12,834例病例和11,648例对照的基因型标记数据。他们的分析发现了两个基因——NRXN1和ABCB11——在子宫内被破坏时与精神分裂症病例相关。NRXN1是一种有助于在整个大脑中传输信号的基因，以前曾被认为与精神分裂症有关。然而，这是第一项将体细胞而非遗传性NRXN1突变与精神分裂症联系起来的研究。

研究人员发现的第二个基因ABCB11已知编码肝脏蛋白。“这对我们来说是突然出现的，”哈佛-麻省理工学院医学博士项目的学生爱德华多·莫里(EduardoMaury)说。“有一些研究将该基因的突变与难治性精神分裂症联系起来，但它与精神分裂症本身并没有强烈的关联。”作者进一步写道，“这个转运蛋白家族中的基因，包括ABCB11，之前已被认为与抗精神病药物的差异反应有关。然而，这些基因突变可能导致抗精神病药物反应不佳的确切机制仍不清楚。”

当团队进一步调查时，他们发现ABCB11也在多巴胺能(DA)神经元的特定亚群中表达，这些神经元将多巴胺从脑干运送到大脑皮层。大多数精神分裂症药物被认为作用于这些细胞，降低个体的多巴胺水平，因此这可能解释了为什么该基因与治疗抵抗有关。他们写道：“大多数用于治疗SCZ的抗精神病药物都以大脑中的DA信号为目标，但SCZ中的DA通路如何变得异常仍不清楚。”“ABCB11的破坏可能会以相对细胞类型特异性的方式改变这一关键神经元回路的功能。虽然ABCB11对DA神经元生理学或兴奋性第5层神经元的确切作用尚不清楚，但我们的结果表明这是一个需要进一步研究潜在疾病相关性的领域。”

该团队下一步正致力于识别可能与精神分裂症相关的其他获得性突变。鉴于该研究分析了血液样本，因此重要的是要研究更多的大脑特异性突变，这些突变可能在患者的生活中太微妙或最近出现，以致于这种分析无法检测到。此外，体细胞缺失或重复可能是与其他疾病相关的一个尚未得到充分研究的危险因素。

“通过这项研究，我们表明有可能在成年后出现的精神疾病中发现体细胞变异，”莫里说。“这引发了关于哪些其他疾病可能受到此类突变调节的问题。”

研究小组指出，他们的研究存在局限性。“……研究sCNV在NRXN1和ABCB11以及一般体细胞变异中的功能作用，将需要新型镶嵌模型，例如类器官或动物模型，其中特定的细胞部分携带所需的事件。尽管如此，他们得出的结论是，“这里提供的数据代表了一项初步研究，随着体细胞突变，特别是sCNV在疾病中的作用成为人们关注的焦点，该研究可能会引起该领域的兴趣。”

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