一项对高脂肪饮食后小鼠更容易患肠道炎症的基因变异的研究发现了可能导致人类炎症性肠病(IBD)的候选基因，根据预印本的审查，“炎症的遗传和饮食调节剂”BXD小鼠遗传参考群体的胃肠道反应”，《eLife》。

“炎症性肠道疾病，包括IBD，可能受到饮食、环境和遗传因素的影响。尽管IBD的发病率在全球范围内不断增加，但我们仍然对炎症和IBD背后的基因与环境相互作用缺乏完整的了解。在这里，我们分析了52只喂食食物或高脂肪饮食(HFD)的BXD小鼠品系的结肠转录组，并鉴定了在HFD上表现出类似IBD转录组特征的BXD品系子集，表明遗传和饮食之间存在相互作用可以显着影响肠道炎症，”研究人员写道。

“这项工作深入了解了遗传学和饮食对IBD风险的影响，并确定了两个候选基因MUC4和EPHA6，它们可能介导人类IBD易感性。”

作者说，这项工作为使用系统遗传学方法剖析肠道生理学的复杂机制提供了一个框架，他们展示了如何使用遗传多样但特征良好的小鼠来研究肠道炎症并查明受环境影响的基因，在这种情况下，高脂肪饮食，并确定小鼠和人类IBD的潜在治疗目标。该分析可能有助于将遗传变异和饮食与肠道相关疾病联系起来。

高脂肪饮食会增加患IBD的风险

众所周知，高脂肪饮食会增加患IBD的风险。然而，饮食的影响因人而异，这表明饮食与遗传因素之间存在相互作用。已鉴定出200多个IBD风险基因，但仍没有有效的治疗方法。了解导致最终演变成IBD的炎症的基因与环境相互作用非常重要。

“IBD患者临床表现的差异，以及饮食和生活方式的多样性，使得人类遗传学研究具有挑战性，”洛桑联邦理工学院(EPFL)生物工程研究所博士研究助理、主要作者李晓旭解释道。)，瑞士。“在实验室中探索IBD的遗传调节剂时，小鼠群体的基因多样性使我们能够反映人类群体的差异，同时控制温度和饮食等多种环境因素。”

Li及其同事使用小鼠遗传参考群体(GRP)绘制了在高脂肪饮食诱发的IBD中重要的遗传因素图谱。他们测量了52只喂食食物或高脂肪饮食的小鼠结肠中的基因表达水平，并确定了一组更容易受到高脂肪饮食引起的肠道炎症的小鼠。

此外，他们发现，更容易患IBD的小鼠中促炎细胞因子(白细胞介素15)的水平升高，而抗炎细胞因子白细胞介素10的水平降低。这表明与IBD相关的基因水平的变化反映了小鼠的一般炎症状态。

根据不同小鼠品系产生类似IBD基因特征的可能性对它们进行分类后，研究小组利用基因共表达网络分析进一步探索了这一点。这确定了两个不同的基因模块(簇)，它们与人类IBD的已知遗传特征相关。

接下来，他们研究了这些基因的功能以及它们是如何被控制的。这两个IBD相关模块主要由免疫反应相关基因组成，包括那些已知与克罗恩病有关的基因，研究小组确定了这些基因表达的可能调节因子。但小鼠不同易感性背后的遗传驱动因素仍然难以捉摸。

与IBD风险基因交叉检查的结果

为了找到特别影响高脂肪饮食后肠道炎症的候选基因，他们进行了QTL分析，以确定数量性状位点(QTL)——与环境相互作用以影响可观察性状数据的基因区域。这揭示了与小鼠慢性肠道炎症相关的QTL。

为了了解该QTL下的基因是否在人类IBD中发挥作用，研究小组随后使用英国生物银行的全基因组关联研究数据进行分析，将他们的发现与IBD的风险基因进行交叉核对。他们确定了两个可能的候选基因，称为EPHA6和MUC4。此外，利用公开的IBD、克罗恩病和溃疡性结肠炎的遗传变异数据，他们发现证据表明，部分结肠中MUC4基因表达增加可能会增加人类患IBD的风险。

“我们的研究结果表明，两个候选基因在肠道慢性炎症中具有重要的潜在作用，可能导致炎症性疾病，”资深作者、洛桑联邦理工学院生物工程研究所教授JohanAuwerx博士说。

“我们的系统遗传学方法使用遗传背景已知且环境可控的GRP小鼠，能够对复杂疾病中的候选基因进行优先排序，当与英国生物银行的人类全基因组关联研究相结合时，可以推广到人类患者并可能具有临床价值。”

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