研究人员确定了如何保护染色体自然末端免受有害结果的新特征。在一项新的研究中，密歇根大学的研究人员研究了DNA损伤识别过程如何识别需要修复的有害DNA断裂与需要保留的染色体自然末端(称为端粒)之间的区别。

“如果可能的话，你可以修复它，如果你不能修复它，那么细胞就会死亡。你不想在DNA断裂的情况下继续分裂。这就是正常细胞中发生的情况，这是一件好事，”说JayakrishnanNandakumar，分子、细胞和发育生物学教授。

“问题在于，从化学角度来说，染色体中间的断裂和染色体的自然末端是相同的，但修复自然末端可能是灾难性的，因为这样我们的染色体就会相互连接。”

研究人员知道，一种名为“shelterin”的蛋白质复合物会覆盖染色体末端并保护端粒免受DNA损伤反应。尽管生物学家在大约15到20年前就定义了庇护蛋白，但研究人员并没有全面了解它如何保护端粒。

Nandakumar和他的团队(包括资深科学家ValerieTesmer)表明，一种名为POT1的庇护蛋白使用研究人员称为“POT孔”的空腔来隐藏染色体的自然末端，以免被ATR机器识别为DNA损伤。该研究发表在《科学》杂志上。

“我们将此献给密歇根州的道路——并非所有的坑洞都是坏的，”南达库玛说。

虽然我们的染色体大多是双链(ds)，但其中一条链的末端稍早于另一条链。因此，进一步延伸的链在染色体末端形成单链(ss)尾。ds区域与ss尾部相遇的区域称为端粒ds-ss连接点。这意味着端粒DNA具有三个片段：ds、ss和ds-ss连接片段。ds-ss连接内的DNA末端称为五素端或5'端。

ATRDNA损伤机制可识别具有ds-ss连接和ss尾部的DNA断裂。那么是什么阻止ATR识别端粒的ds-ss连接和ss尾呢?人们已经知道POT1保护端粒ss尾，但端粒ds-ss连接如何受到保护尚不清楚。

使用一种称为X射线晶体学的方法，研究人员能够以3D方式可视化POT1蛋白与ds-ss连接处DNA5'端之间的结合。特别是，研究人员能够看到染色体5'端整齐地锁定在其中的空腔，从而防止ATR机器进入。

Tesmer是发现POT1这一功能的研究人员。她梳理了之前的研究，重点关注了一篇报道神秘POT1DNA结合位点的论文。Tesmer破译这个DNA位点是端粒ds-ss连接，最终发现POT1结合端粒ds-ss连接。

Tesmer和共同作者KristenBrenner通过在POT孔中引入突变来阻止POT1与ds-ss连接结合，测试了POT孔在防止DNA损伤反应中的重要性。这些突变使DNA损伤反应机制能够识别端粒，向我们展示了为什么在染色体末端拥有完整的POT孔很重要。

Tesmer说：“我们发现POT1与(端粒)ds-ss连接结合，这拓宽了我们对人类POT1保护端粒的看法。”

在此过程中，研究人员还解开了另一个重大的生物学谜团。小鼠拥有两个版本的POT1：POT1a和POT1b，但只有POT1a能够完全保护染色体末端。为什么POT1b不能替代POT1a?原因是只有POT1a包含POT孔并结合ds-ss连接。

“我们的研究表明，即使是我们染色体的5'末端也被一种蛋白质所覆盖。以前已知这种蛋白质可以结合染色体末端。我们只是不知道它在物理上覆盖了5'末端，”南达库玛说道。“如果我们必须修改我们的教科书并展示我们的染色体末端是什么样子，我们应该在5'端展示一个帽子，而这个帽子就是POT1蛋白。”

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