Caspase-2是一种启动胱天蛋白酶，在响应某些细胞应激而导致的程序性细胞死亡中起着关键作用。其激活由PIDDosome促进，PIDDosome是一种在基因毒性应激条件下组装的多蛋白复合物。尽管caspase-2非常重要，但由于其无法直接激活效应胱天蛋白酶，因此其触发细胞死亡的机制仍不清楚。最近的研究通过证明caspase-2直接处理BID，启动线粒体凋亡途径来解决这一空白。

此外，该团队还发现了HUHS015，这是一种独立于PIDDosome特异性激活caspase-2介导的细胞凋亡的化合物。该研究还强调了人类和小鼠caspase-2之间的结构差异，这种差异赋予了HUHS015衍生物对人类caspase-2的选择性。

该研究的主要发现包括：

BID对PIDDosome诱导的caspase-2介导的细胞凋亡至关重要。Caspase-2直接裂解BID，然后向导致细胞凋亡的线粒体通路发出信号。

鉴定出HUHS015是caspase-2的特异性激活剂。该化合物独立于PIDDosome激活caspase-2介导的细胞凋亡，需要BID才能发挥作用。

胱天蛋白酶-2激动剂的结构特异性。与小鼠胱天蛋白酶-2相比，HUHS015及其衍生物由于域间连接区中存在两个关键氨基酸差异，因此选择性靶向人类胱天蛋白酶-2。

该研究结果阐明了caspase-2在细胞凋亡中的作用，特别是在基因毒性应激及其与BID的关系的背景下。HUHS015及其衍生物作为人类caspase-2的强效激活剂的发现为理解caspase-2介导的细胞死亡的生理功能提供了一种新方法。这些化合物代表了进一步探索caspase-2生物学的有希望的工具，并可能为开发针对与失调的细胞凋亡相关的疾病的小分子药物奠定基础。

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