蛋白质是生命最重要的分子组成部分之一。它们本身由氨基酸组成，这些氨基酸根据我们遗传物质中的信息连接在一起。在这个过程中，遗传密码被翻译成氨基酸序列。然而，这种翻译只是第一步。通常，当新(新生)蛋白质离开细胞生产场所——核糖体时，特殊的酶会对其进行修饰。只有这样，蛋白质才能发挥其多种生物功能。

人们还未充分了解这些酶如何协同作用来修饰核糖体上的新生蛋白质，也未了解它们的活性如何受到调节和协调。现在，来自加州理工学院、康斯坦茨大学和苏黎世联邦理工学院的国际研究小组已经揭示了两种连续蛋白质修饰的复杂分子机制，这两种修饰影响了哺乳动物中大约40%的所有蛋白质。事实证明，这场秀的主角，某种程度上的分子控制中心，是一种相对较小的伴侣蛋白复合物，称为NAC(新生多肽相关复合物)。

如果没有NAC，就会引发各种应激反应，导致蛋白质错误折叠或被送到体内错误的位置。

“必需的伴侣分子NAC参与或牵涉到无数的过程。很难理解为什么一个看起来非常简单的单一小蛋白质复合物会影响所有这些不同的过程，”加州理工学院Altair化学教授、生物化学和分子生物物理学执行官、描述这项工作的新论文的通讯作者Shu-ouShan说。

“但现在我们开始全面了解NAC作为细胞中蛋白质生成的高级主调节器的作用。很明显，NAC的作用是将各种生物合成因子招募到核糖体，并将它们与正在合成的适当新生蛋白质配对。”

该研究结果发表在《自然》杂志上。

对细胞正常功能至关重要

在新论文中，研究人员重点关注了NAC调控的两种修饰——从生长的蛋白质中去除第一个氨基酸蛋氨酸，然后将所谓的乙酰基附着到剩余的末端。

这两个过程都发生在核糖体隧道出口处，即蛋白质在合成过程中以氨基酸增长链的形式离开核糖体的位置。这些修饰对于我们的大多数蛋白质来说都是必不可少的，因为它们会影响多种蛋白质特性，例如它们的三维折叠、寿命或与其他蛋白质的相互作用，从而影响蛋白质的正常功能。

“蛋白质修饰过程的失调会对生物体产生极其负面的影响。它与发育障碍或癌症、帕金森症等疾病有关，”德国康斯坦茨大学分子微生物学教授、新论文作者ElkeDeuerling解释道。

详细机制

蛋氨酸裂解和随后的乙酰化顺利进行的时间段非常短。在此期间，几种酶必须被带到正确的位置并受到调节：MetAP1导致蛋氨酸裂解，NatA导致随后的乙酰化。

然而，NatA通常与抑制蛋白HYPK结合，从而抑制其功能。通过结合生化、结构和体内实验，加州理工学院的研究人员及其合作者现已成功揭示了这一复杂过程的控制方式以及所涉及的大分子如何相互作用。

NAC位于核糖体隧道的出口处，新合成的蛋白质从这里产生。从那里，它招募MetAP1和NatA，并将它们及其生化活性区定位在隧道出口附近的适当位置，以接近新生蛋白质。

Shan表示：“此外，NAC诱导NatA失去与HYPK的抑制接触。这确保了NatA的功能仅在核糖体上被激活，然后它可以介导所需的乙酰化。”

Shan实验室开发了揭示NAC在NatA功能中重要作用的工具，为进一步解决NAC与NatA和HYPK与核糖体结合的结构奠定了基础。

Shan表示：“制造具有确定的新生链长度和组成的同步核糖体，并将其转化为生物物理量，这很困难。我的团队多年来一直致力于开发工具，使我们能够将荧光染料特异性地整合到核糖体上的新生蛋白质中。这就是我们检测这些酶的相互作用和募集的方式。”

先前的研究表明，除了酶MetAP1和NatA之外，NAC还会将其他因子募集到核糖体通道。

“我们假设NAC具有更复杂的分子控制中心的功能，”论文合著者、康斯坦茨大学的MartinGamerdinger说道。“它确保新生蛋白质在离开核糖体时能够根据需要接触细胞生化工具包的不同成分。”

当前的研究显示了NAC在蛋氨酸裂解后乙酰化的特定情况下如何发挥这一重要作用。它让科学家更清楚地了解参与蛋白质修饰的成分失调如何导致疾病的发展。从长远来看，这可以作为开发新医学治疗方法的基础。

加州理工学院论文《NAC引导核糖体多酶复合物进行新生蛋白质加工》的其他作者包括AlfredM.Lentzsch和SowmyaChandrasekar。DenisYudin、AlainScaiola和NenadBan是苏黎世联邦理工学院的合著者。

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