现代医学依靠抗生素通过破坏细菌细胞内的靶标来治疗感染。一旦进入这些细胞，抗生素就会与特定酶靶点上的某些位点结合，以阻止细菌生长。这些靶标基因中随机发生的变化(突变)自然发生，在某些情况下使抗生素更难附着在靶标上，并且细菌版本对治疗产生抗药性。

因此，随着时间的推移，使用的抗生素越多，细菌群体进化出对现有抗生素产生耐药性的突变体的可能性就越大，对新方法防止治疗方法过时的呼声也就越迫切。

几十年来，研究人员一直在研究耐药突变体，希望相关机制能够指导新疗法的设计，以克服耐药性。然而，这种努力是有限的，因为自然发生的耐药突变体只代表可能发生的突变(完整突变空间)的一小部分，迄今为止大多数药物结合位点突变都被忽视了。

为了应对这一挑战，由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的一项新研究应用了一种名为MAGE(多重自动化基因组工程)的技术来生成细菌物种大肠杆菌中的完整突变清单，抗生素利福平附着在大肠杆菌中并使其失效。必需的细菌酶称为RNA聚合酶(RNAP)。

研究作者通过用自然界中存在的20个氨基酸选项替换构成大肠杆菌上利福平结合位点的38个氨基酸构件中的每一个，创建了760个独特的RNAP突变体。然后在不同条件下测试该突变体库的生长，包括利福平处理。

该研究于8月30日在线发表在《自然》杂志上，发现了两种对利福平高度敏感的突变体，L521Y和T525D。抗生素不仅能阻止这些突变体的生长，而且几乎消灭了突变菌群。作者说，这是一个了不起的发现，因为利福平通常不会杀死大肠杆菌或许多其他细菌病原体，而只会阻止它们的生长。

“这项工作提供了抗生素-细菌RNAP相互作用的图谱，对于化学家来说很有价值，他们通过改变不是细菌结合位点残基，而是改变利福平和其他抗生素的结构，使它们与细菌结合得更紧密，从而建立研究效果。纽约大学兰格尼健康中心生物化学和分子药理学系朱莉·威尔逊·安德森生物化学教授、研究联合高级研究员EvgenyNudler博士说。

“我们的研究结果还提出了提高利福平与变形菌、放线菌和厚壁菌门结合能力的方法，这些细菌群包含天然RNAP突变，使它们容易受到利福平的影响。”

利福平如何杀死细菌

RNA，RNAP构建RNA链，引导氨基酸构建蛋白质。新研究中创建的突变体表明，利福平通过抑制RNAP来杀死细菌，从而导致RNAP与在同一分子空间中运行的细胞机器发生碰撞，在细胞分裂和繁殖时复制DNA。这反过来会导致细菌DNA两条链发生致命断裂。

在该研究的其他见解中，发现一些大肠杆菌RNAP结合位点突变极大地提高了RNAP构建RNA的速度，从而提高了其消耗原材料的速度，包括嘧啶等核苷酸构件。

研究人员表示，这项工作对于理解抗癌药物5FU等核苷酸类似物的作用机制具有重要意义。他们说，了解核苷酸消耗如何使细胞对核苷酸供应敏感可能有助于设计新的联合疗法。

“这些技术可用于绘制其他药物类型的结合位点，尤其是那些容易产生耐药性的药物，”联合高级研究研究员、纽约大学朗格尼分校的研究科学家AviramRasouly博士说。

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