Cedars-Sinai研究人员发现了一种基因变异，该变异会增加人们患肛周克罗恩病(pCD)的风险，这是炎症性肠病(IBD)中最令人衰弱的表现。他们的研究涉及对数千名克罗恩病受试者的数据进行分析，结果表明补体因子B(CFB)基因的变异会导致DNA发生变化，从而导致蛋白质功能丧失，进而改变身体识别和处理的方式细菌，使其对抗感染的效果较差。

“肛周瘘管克罗恩病可能是一种非常痛苦的疾病，”Cedars-SinaiF.Widjaja基金会炎症性肠和免疫生物学研究所以及JoshuaL.和LisaZ.Greer转化研究主任DermotMcGovern医学博士说炎症性肠病遗传学主席。“我们目前的疗法确实不能很好地治疗它，因此这项研究解决了一个非常重要的未满足医疗需求的领域。通过了解根本原因，我们可以开始为被诊断患有这种慢性炎症的患者制定新的治疗策略，其中大多数人目前需要手术，并且通常需要多次手术。”麦戈文是该团队在Gut上发表的论文的共同高级作者，该论文的标题是“补体因子B(CFB)中的遗传编码变异与肛周克罗恩病风险增加相关，并导致CFB裂解和吞噬作用受损。”研究小组在论文中指出，“这项研究表明，针对替代补体途径可能是治疗CD的这种致残表现的一种新的治疗方法。”

肛周克罗恩病是克罗恩病的并发症，克罗恩病是一种影响消化道的慢性炎症性疾病。该并发症会导致肛门周围皮肤以及肛周区域的其他结构发炎和溃疡。高达40%的克罗恩病患者会出现肛周克罗恩病，且治疗效果有限，导致生活质量较差。“肛周CD(pCD)可以说是CD中最令人衰弱的表现，与显着的发病率、对当前治疗的反应不佳、需要手术(通常是复发性)相关，因此是一个医疗需求未得到满足的重要领域，”作者写道。

在过去的十年中，全基因组关联研究已经发现了IBD中的240多个位点，然而，正如该团队继续指出的那样，“了解这些变异的功能效应和潜在生物学的数据却很少。”

该研究的共同第一作者、麦戈文实验室的研究助理教授TalinHaritunians博士说：“我们在识别与患病风险相关的遗传变异方面已经取得了更大的成功，但我们在这里所做的具体是重点关注克罗恩病非常复杂和严重的表现。这在基因研究中是一种不寻常的方法。”

为了发现与这种严重表现直接相关的遗传变异，研究人员分析了三个独立克罗恩病患者队列的遗传数据。其中包括Cedars-Sinai医疗中心MIRIADIBD研究存储库、国际IBD遗传学联盟(IIBDGC)和西奈-赫尔姆斯利卓越研究联盟(SHARE)联盟。科学家们表示：“这项研究是迄今为止规模最大的基因研究，专门研究pCD。”这三个研究队列总共有4,000名患有肛周克罗恩病的患者和超过11,000名没有这种并发症的克罗恩病患者。研究人员指出：“CSMC、IIBDGC和SHARE总共分别有2,315名、10,738名和2,091名CD受试者。”“这些队列中肛周受累程度从研究人群的17%到31%不等。”

在他们的研究中，研究人员对队列进行了比较，看看他们是否能够检测到与出现这种表现相关的基因位点。他们确定了10个新的遗传位点和14个已知的炎症性肠病位点，这些位点与肛周并发症的发生有关。

遗传关联分析强调补体因子B是功能分析的“有希望的候选者”，并且他们在CFB中发现了与肛周克罗恩病相关的错义变异(rs4151651)。他们指出，“这种变异以前与CD结肠疾病部位、复杂的CD疾病行为、UC结肠切除术和UC诊断年龄密切相关。”“之前的GWAS已经发现，除了IBD之外，CFB还与多种炎症性疾病相关，包括年龄相关性黄斑变性、前葡萄膜炎和系统性红斑狼疮。”然而，他们进一步指出，“……CFBrs4151651的功能后果此前并未得到阐明。”

研究人员通过分析发现，CFB变异会导致蛋白质功能丧失，而这种蛋白质通常在抵抗感染方面发挥着作用，这可能与具有这种基因变化的患者更容易患上这种疾病有关。rs4151651导致CFB(G252SCFB)中的甘氨酸被丝氨酸取代，从而导致与补体因子3b的结合受损以及随后的蛋白质裂解。测试表明，该突变与替代补体途径的激活受损和巨噬细胞吞噬作用减少有关。

研究人员进行了多项分析，以确认CFB确实存在功能丧失，这会对身体产生巨大影响。“如果你有这种突变，导致一种无功能的蛋白质，你就不会得到正常的信号级联，并且身体不会识别细菌是有害的，因此这些细菌不会被消除，”co说。-该研究的高级作者凯瑟琳·米歇尔森博士，西达斯-西奈大学医学和生物医学科学研究助理教授。“因此，对于那些患有肛周克罗恩病的患者来说，从直肠到皮肤区域形成了连接。这些隧道里充满了未被消灭的细菌。”

Michelsen还指出，该研究表明补体替代途径和CFB在肛周克罗恩病的发展中发挥着重要作用。研究结果表明，针对替代补体途径可能是治疗克罗恩病这种致残表现的新治疗方法。“总之，我们确定了与pCD相关的临床特征、血清学标志物和新的遗传信号，”他们写道。他们总结道：“CFB中与pCD相关的rs4151651是一种功能丧失突变，会损害其裂解、补体旁路途径的激活和病原体吞噬作用，从而暗示补体旁路途径和CFB与pCD病因有关。”我们的研究结果通过调节微生物吞噬作用定义了补体替代途径和CFB在pCD中的关键功能。”

麦戈文补充道，“这些基因变异通常会导致多种疾病，我们相信这一发现也可能对其他疾病产生影响，而不仅仅是克罗恩病。”研究人员目前正在努力确定与肛周克罗恩病以及炎症性肠病中其他未满足医疗需求领域相关的其他遗传变异的功能。

版权说明：本站所有作品图文均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流。若您的权利被侵害，请联系我们

标签：