哈佛医学院的科学家设计了一种多功能的、类似ChatGPT的AI模型，能够对多种形式的癌症执行一系列诊断任务。由医学博士Kun-HsingYu领导的研究人员表示，新的AI系统临床组织病理学成像评估基础(CHIEF)比许多当前的AI癌症诊断方法更进了一步。

目前的人工智能系统通常被训练来执行特定任务，例如检测癌症存在或预测肿瘤的基因图谱，而且它们往往只适用于少数几种癌症类型。相比之下，新模型可以执行广泛的任务，并已在19种癌症类型上进行了测试，使其具有与ChatGPT等大型语言模型一样的灵活性。

研究人员还表示，尽管最近出现了其他基于病理图像的医学诊断基础人工智能模型，但他们相信他们的新技术是第一个能够预测患者结果并在多个国际患者群体中验证其结果的技术。研究小组表示，这些发现进一步证明了人工智能方法可以提高临床医生有效、准确地评估癌症的能力，包括识别可能对标准癌症疗法反应不佳的患者。

“我们的目标是创建一个灵活、多功能的ChatGPT类AI平台，可以执行广泛的癌症评估任务，”哈佛医学院布拉瓦尼克研究所生物医学信息学助理教授Yu表示。“我们的模型在与多种癌症的癌症检测、预后和治疗反应相关的多项任务中非常有用。”Yu是该团队在《自然》杂志上发表的论文的资深作者，论文标题为“癌症诊断和预后预测的病理基础模型”。在论文中，该团队总结道：“CHIEF提供的准确、强大且快速的病理样本评估将有助于个性化癌症管理的发展。”

作者指出，组织病理学图像评估是癌症诊断和癌症亚型分类不可或缺的部分。组织病理学图像分析的标准人工智能方法侧重于优化针对每项诊断任务的专门模型。然而，他们指出，“尽管这些方法取得了一些成功，但它们对不同数字化协议生成的图像或从不同人群收集的样本的通用性往往有限。”

新报道的AI模型通过读取肿瘤组织的数字幻灯片来工作，它可以根据图像上看到和评估的细胞特征来检测癌细胞并预测肿瘤的分子特征，其准确度高于大多数当前AI系统。这一发展建立在Yu之前对结肠癌和脑肿瘤评估AI系统的研究基础之上。这些早期研究证明了该方法在特定癌症类型和特定任务中的可行性。

“……我们设计了临床组织病理学成像评估基础(CHIEF)模型，这是一个通用的弱监督机器学习框架，用于提取病理成像特征以进行系统性癌症评估，”研究人员解释说。“CHIEF利用两种互补的预训练方法来提取不同的病理表征：用于图块级特征识别的无监督预训练和用于全幻灯片模式识别的弱监督预训练。”

CHIEF是在1500万张未标记的切片图像上进行训练的，这些切片图像被分成感兴趣的部分。“切片级无监督预训练建立了一个通用特征提取器，用于从异构公开数据库中收集的苏木精-伊红染色组织病理学图像，这些图像捕捉到了微观细胞形态的不同表现，”作者解释道。然后，该工具在60,000张全切片图像(WSI)上进行了进一步训练，这些图像包括肺、乳腺、前列腺、结直肠、胃、食道、肾、脑、肝、甲状腺、胰腺、宫颈、子宫、卵巢、睾丸、皮肤、软组织、肾上腺和膀胱。“随后的WSI级弱监督预训练通过表征癌症类型之间的相似性和差异性构建了一个通用模型。”

通过训练模型来查看图像的特定部分和整个图像，它能够将一个区域的特定变化与整体背景联系起来。研究人员表示，这种方法使CHIEF能够通过考虑更广泛的背景来更全面地解释图像，而不是仅仅关注某个特定区域。“我们评估了CHIEF在各种病理评估任务中的表现，包括癌症检测、肿瘤起源预测、基因组图谱识别和生存预测。”

经过训练后，该团队对来自全球24家医院和患者群体的32个独立数据集中的19,400多张全幻灯片图像进行了性能测试。他们的评估表明，CHIEFAI模型可以预测多种癌症类型的患者生存率，并准确确定肿瘤微环境中与患者对标准治疗(包括手术、化疗、放疗和免疫疗法)的反应相关的特征。此外，该工具似乎能够产生新的见解，识别出以前未知的与患者生存相关的特定肿瘤特征。

总体而言，CHIEF在以下任务上的表现比其他最先进的AI方法高出36%：癌细胞检测、肿瘤来源识别、预测患者结果以及识别与治疗反应相关的基因和DNA模式的存在。由于其多功能训练，无论通过活检还是手术切除获得肿瘤细胞，CHIEF的表现都同样出色。作者写道：“无论是使用活检还是手术切除切片，CHIEF都能在各种癌症识别任务中始终保持优异的表现。”而且，无论使用何种技术将癌细胞样本数字化，它的准确性都一样高。研究人员表示，这种适应性使CHIEF可用于不同的临床环境，并且代表着超越当前模型的重要一步，当前模型往往只有在读取通过特定技术获得的组织时才能表现良好。

CHIEF在癌症检测方面实现了近94%的准确率，在包含11种癌症类型的15个数据集中，其表现显著优于当前的AI方法。在从独立队列收集的五个活检数据集中，CHIEF在食道、胃、结肠和前列腺等多种癌症类型中实现了96%的准确率。当研究人员在结肠、肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌和宫颈癌等手术切除的肿瘤的未见过的切片上测试CHIEF时，该模型的准确率超过90%。

肿瘤的基因组成是决定其未来行为和最佳治疗方法的关键线索。为了获得这些信息，肿瘤学家会要求对肿瘤样本进行DNA测序，但由于将样本送到专门的DNA测序实验室需要花费大量成本和时间，因此这种详细的癌症组织基因组分析并非在世界各地常规或统一进行。即使在资源丰富的地区，这个过程也可能需要数周时间。Yu说，这是人工智能可以填补的空白。研究人员表示，快速识别图像上提示特定基因组畸变的细胞模式可以提供一种快速且经济高效的基因组测序替代方法。

CHIEF的表现优于目前的AI方法，它通过观察显微镜切片来预测肿瘤的基因组变异。该AI工具成功识别了与癌症生长和抑制相关的几个重要基因的特征，并预测了与肿瘤对各种标准疗法的反应程度相关的关键基因突变。“……CHIEF在使用病理成像图谱预测基因组变异方面的表现大大优于基线方法，”科学家报告说。“特别是，CHIEF以更高的性能(AUROC>0.8)预测了几种致癌基因和肿瘤抑制因子的突变状态，例如TP53、GTF2I、BTG2、CIC、CDH1、IGLL5和NRAS。”

CHIEF还检测到了与结肠肿瘤对免疫检查点阻断免疫疗法的反应程度相关的特定DNA模式。在查看全组织图像时，CHIEF识别了54种常见突变癌症基因中的突变，总体准确率超过70%，优于目前最先进的基因组癌症预测AI方法。对于特定癌症类型的特定基因，其准确率更高。

此外，该团队还测试了CHIEF预测与FDA批准的靶向疗法反应相关的突变的能力，这些突变涉及18个基因，横跨15个解剖部位。CHIEF在多种癌症类型中都获得了很高的准确率，包括在检测EZH2突变方面达到96%的准确率，这种突变在一种名为弥漫性大B细胞淋巴瘤的血癌中很常见。它在甲状腺癌中对BRAF基因突变的检测准确率为89%，在头颈癌中对NTRK1基因突变的检测准确率为91%。

作者进一步报告称，CHIEF使用初次诊断时获得的组织病理学图像成功预测了患者的生存结果。“在所有癌症类型和所有研究队列中，CHIEF都能区分长期生存患者和短期生存患者。”CHIEF的表现比其他模型高出8%。而在晚期癌症患者中，CHIEF的表现比其他AI模型高出10%。“我们在III期和IV期癌症患者中观察到了相似的表现趋势，CHIEF的表现比其他方法高出10%。”总之，CHIEF预测高死亡风险和低死亡风险的能力在来自17个不同机构的患者样本中得到了测试和确认。

该模型在图像上识别出与肿瘤侵袭性和患者生存相关的明显模式。为了可视化这些感兴趣的区域，CHIEF在图像上生成了热图。当人类病理学家分析这些AI得出的热点时，他们看到了有趣的信号，反映了癌细胞与周围组织之间的相互作用。其中一个特征是，与短期幸存者相比，长期幸存者的肿瘤区域存在更多的免疫细胞。Yu指出，这一发现是有道理的，因为更多的免疫细胞存在可能表明免疫系统已被激活来攻击肿瘤。

在观察短期幸存者的肿瘤时，CHIEF确定了感兴趣的区域，这些区域的特点是各种细胞成分之间的尺寸比异常、细胞核的非典型特征较多、细胞之间的连接较弱以及肿瘤周围区域结缔组织较少。“在短期幸存者的癌症样本中，高关注区域表现出更大的核/细胞质比、更明显的核异形性、较少的基质纤维化和较弱的细胞间粘附，”研究人员继续说道。

这些肿瘤周围也存在大量死亡细胞。例如，在乳腺肿瘤中，CHIEF将组织内坏死(或细胞死亡)的存在确定为关注区域。另一方面，存活率较高的乳腺癌更有可能保留类似于健康组织的细胞结构。研究小组指出，与存活相关的视觉特征和关注区域因癌症类型而异。

“总之，CHIEF是一个基础模型，可用于多种癌症类型的广泛病理学评估任务，”作者表示。“CHIEF需要最少的图像注释，并从WSI中提取详细的定量特征，从而能够系统地分析形态模式、分子畸变和重要临床结果之间的关系。”

研究人员表示，他们计划改进CHIEF的性能并增强其功能。未来的工作将包括对罕见疾病和非癌症组织的图像以及细胞完全癌变之前的癌前组织样本进行额外训练。该团队还旨在让该模型接触更多的分子数据，以增强其识别不同侵袭程度癌症的能力，并进一步训练该模型，使其能够预测除标准治疗之外的新型癌症治疗的益处和副作用。

Yu进一步表示：“如果得到进一步验证和广泛应用，我们的方法以及类似的方法可以早期识别出可能从针对某些分子变异的实验性治疗中受益的癌症患者，而这种能力在世界各地并不统一。”

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