加州大学旧金山分校的科学家已经发现了如何针对一类被称作GTPases的分子开关，这种分子开关与从帕金森症到癌症等多种疾病有关，而且长期以来被认为是“无药可治”的。

由于其光滑的外表，GTPase基本上超出了现代药物研发的范围，只有臭名昭著的致癌GTPaseK-Ras除外。

凭着直觉，该团队测试了十几种针对K-Ras的药物，这些药物针对的是他们已突变的少数GTPase，以使它们更容易接受这些药物。这种方法揭示了新的药物结合位点，这是计算药物发现工具无法预测的。

该研究结果于9月9日发表在《细胞》杂志上，为开发因GTPase功能障碍引起的多种疾病的治疗方法创造了期待已久的机会。

“几十年来，我们一直了解GTPases，但却缺乏可靠的药物治疗方法，”加州大学旧金山分校细胞与分子药理学系教授、论文资深作者KevanShokat博士说道。

“这确实使所有这些GTPase都成为药物研发的对象，因此当它们与疾病相关时，就可以针对它们进行治疗。”

我们的细胞依赖于GTPase网络，它负责监督从分子运动到细胞生长和分裂的一切。当这些开关出现问题时，疾病就会随之而来。

2013年，Shokat及其同事发现了一个药物可以与K-Ras结合的“口袋”，K-Ras是一种著名的GTPase，占所有癌症病例的30%之多。

自那时起，已有近十几种针对K-Ras突变的药物被开发出来，但其他GTPases仍然无法被触及。

在目前的研究中，Shokat团队在加州大学旧金山分校博士后学者和第一作者JohannesMorstein博士的领导下，将一种致癌K-Ras突变G12C设计成一组代表性GTPases。

他们猜测，G12C可以将化学“钩”连接到蛋白质上，从而帮助他们在10种K-RasG12C药物中找出哪一种可能与其他GTPase结合，而这些GTPase与K-Ras本身只有微妙的相似性。

实验室实验大获成功：在G12C的帮助下，一些K-Ras药物与原本毫无特色的GTPase结合。当G12C被去除时，这些药物仍然与GTPase结合。

这种方法被称为化学遗传学，它利用了GTPase的灵活性，使药物能够推动蛋白质打开一个口袋，让药物可以安顿下来。此前，研究人员一直试图通过计算预测药物可能结合的位置，但都无法找到这个口袋。

Shokat表示：“由于这些GTPases在‘开启’和‘关闭’状态之间切换，因此口袋通常是不可见的，对于用于药物研发的标准软件来说肯定是看不见的。相反，药物会结合到中间状态，冻结GTPases并使其失活。”

研究人员公开分享他们的方法，希望其他人能利用这些方法来治疗他们感兴趣的GTPase，无论是与阿尔茨海默氏症有关的RabGTPase，还是在乳腺癌中发挥作用的RacGTPase。在数百种GTPase中，有丰富的潜力可以为患者带来进步。

“对于这些酶来说，首先在实验室中通过实验测试我们的想法至关重要，这样才能真正了解哪些方法有效，”莫斯坦说。“我们希望这能真正加速药物研发。”

版权说明：本站所有作品图文均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流。若您的权利被侵害，请联系我们

标签：