在开发减少β-淀粉样蛋白的阿尔茨海默病治疗方法方面取得了进展。然而，由于炎症很难治疗，因此需要一种能够减轻炎症的治疗方法。现在，麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的科学家们进行的一项新研究表明，一种候选药物可以在人类细胞培养物和阿尔茨海默病小鼠模型中减少炎症并改善记忆。

该研究结果发表在《实验医学杂志》上，题为“一种将HDAC/MECP2复合物招募到PU.1基序的新型分子类别可减少神经炎症”。

“广泛的神经炎症发生在许多神经退行性疾病中，包括阿尔茨海默病(AD)，”科学家们写道。“SPI1/PU.1是一种位于全基因组显着AD风险位点的转录因子，其表达减少与AD延迟发作相关。我们分析了人类AD患者小胶质细胞的单细胞转录组数据集，发现差异表达基因中PU.1结合基序的富集。在患有神经退行性疾病的转基因小鼠的海马组织中，我们发现基因组PU.1结合大大增加。”

先前的研究表明，PU.1成为大脑小胶质细胞免疫细胞中炎症基因表达的指挥者。新研究表明，A11通过招募其他蛋白质来抑制PU.1的活性，这些蛋白质可抑制PU.1表达的炎症基因。然而，由于A11主要集中在大脑中并且不会降低PU.1水平，因此它似乎不会扰乱PU.1的其他工作，即确保多种血细胞的产生。

该团队从FDA批准的药物和新型化学品库中筛选了超过58,000种小分子，看看是否有任何小分子能够安全、显着地减少细胞培养物中PU.1调节的关键炎症和AD相关基因。经过几轮日益严格的筛选，他们将范围缩小到六种化学品。A11是迄今为止其中最有效的。

“炎症是阿尔茨海默病病理学的一个主要组成部分，特别难以治疗，”该研究的资深作者、麻省理工学院皮考尔神经科学教授、皮考尔研究所和麻省理工学院老龄化大脑计划主任蔡立惠博士说。“这项临床前研究表明，A11可以减少人类小胶质细胞样细胞以及多种阿尔茨海默病小鼠模型的炎症，并显着改善小鼠的认知能力。因此我们相信A11值得进一步开发和测试。”

科学家们比较了阿尔茨海默氏症患者和小鼠模型的死后大脑样本以及匹配的非阿尔茨海默氏症对照的免疫细胞中的基因表达。比较表明，阿尔茨海默病影响小胶质细胞基因表达的重大变化，而PU.1与炎症基因靶标结合的增加是该变化的重要组成部分。

他们测试了A11剂量对从患者干细胞培养的人类小胶质细胞样细胞功能的影响。当他们将小胶质细胞样细胞暴露于通常引发炎症的免疫分子时，服用A11的细胞表现出炎症细胞因子的表达和分泌减少，以及与小胶质细胞炎症反应相关的细胞体形状变化减少。

细胞中脂质分子的积累也减少了，这是炎症激活的另一个迹象。通过观察基因表达模式，科学家们观察到，暴露于炎症触发因素的A11处理细胞的行为与未受干扰的小胶质细胞非常相似，这表明A11有助于防止小胶质细胞对炎症信号过度反应。

“A11代表了一种一流的分子，可将PU.1从转录激活因子转化为转录抑制因子，从而导致小胶质细胞炎症处于受控状态，”作者写道。

药理学测试表明，A11很容易从组织中清除，并且能够到达脑细胞。科学家们还观察到这种化学物质成功穿过血脑屏障，并在健康小鼠的脑细胞中保留更长时间。

Tsai说，在A11成为批准药物之前，还需要进行更多测试，但她指出，它可以补充针对淀粉样蛋白的新疗法。

科学家们总结道：“鉴于A11通过与现有AD疗法不同的机制发挥作用，A11可以单独使用或与已批准的疗法联合使用，为神经退行性疾病提供更好的治疗选择。”

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