由布莱根妇女医院研究人员领导的一个研究小组报告了一项研究结果，他们使用阿尔茨海默病(AD)患者的干细胞来确定一种潜在机制，通过该机制，一种名为SORL1的基因可能会影响神经退行性疾病的风险。紊乱。他们的研究发现，正常SORL1功能的丧失会导致两种关键蛋白APOE和CLU的减少，这两种蛋白已知与AD相关，并且在健康个体的神经元中发挥着重要作用。研究结果提出了一种潜在的AD治疗新策略，特别是对于对现有疗法没有反应的患者。

安·罗姆尼神经疾病中心的TracyYoung-Pearse博士说：“在神经学研究领域，了解AD的亚型相对较新。”“这是一种精确的神经学方法，通过这种方法，我们可以更好地预测哪些患者可能会对攻击特定基因或针对其引起的问题的阿尔茨海默病治疗策略做出反应。”Young-Pearse是该团队在CellReports上发表的论文的通讯作者，该论文的标题是“阿尔茨海默病风险基因SORL1对人类神经元中APOE和CLU水平的细胞类型特异性调节”，其中他们得出的结论是：“我们共同证明，AD相关的SORL1功能丧失会导致神经元特异性APOE和CLU减少以及脂质稳态失调。”

AD的发病年龄、表现和严重程度差异很大。AD的关键神经学特征，包括大脑中β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块的积累，也因个体而异。抗淀粉样蛋白疗法aducanumab和lecanemab已分别获得FDA加速批准和传统批准，但并非所有患者都对这些药物有反应，因此需要其他治疗选择。

历史上，研究人员研究了APP、PSEN1和PSEN2基因，将其作为AD的有效遗传驱动因素。这些基因通常在遗传性早发性AD(EOAD)中发生突变，这种疾病在65岁之前被诊断出来。临床前模型和基于细胞的系统在很大程度上依赖于这些基因的突变来模拟AD，尽管在许多患有迟发性(散发性)AD的人中，基因、生活方式和环境之间更复杂的相互作用决定了AD的表现。

最近，SORL1基因受到越来越多的关注，因为该基因的变异与早发型和晚发型AD相关。然而，人们对SORL1损伤如何导致疾病知之甚少。“SORL1属于含有液泡蛋白分选10的受体家族和低密度脂蛋白(LDL)受体家族，”作者写道。“在全基因组关联研究(GWAS)中，SORL1位点的单核苷酸多态性(SNP)与AD相关。”他们继续说，重要的是，在EOAD患者的亚群中发现了几种SORL1编码变异，而晚发性AD患者的脑脊液(CSF)和死后大脑中SORL1的表达降低。“总的来说，这些数据表明SORL1在AD中起着因果作用。”

在他们的新研究中，研究人员利用基于干细胞的方法检查AD患者的自然遗传变异性，以深入了解导致疾病的替代途径。他们使用CRISPR技术从祖干细胞中去除SORL1基因，这些祖干细胞来自两个阿尔茨海默病研究队列(宗教秩序研究和Rush记忆与衰老项目)的参与者。研究人员随后对这些SORL-1无效干细胞进行编程，使其分化为四种不同类型的脑细胞，并检查了去除SORL1对每种细胞类型的影响。“……我们进行了转录组分析，比较了野生型(WT)和SORL1缺失iPSC系，这些iPSC系分化为多种脑细胞类型(神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮/上皮细胞)，”他们解释道。最显着的影响出现在神经元和大脑的星形胶质细胞支持细胞中。缺乏SORL1的神经元表现出两种关键AD蛋白APOE和CLU水平特别显着的降低。“最让我们感兴趣的是SORL1在APOE和CLU水平调节中发挥神经元特异性作用的发现，”他们说。“这一发现特别令人感兴趣，因为除了SORL1之外，APOE和CLU变异也是AD的高可信度遗传风险因素。。有趣的是，神经元中SORL1的缺失导致Aβ水平和tau蛋白磷酸化增加。

研究人员通过检查50名队列成员脑组织中SORL1表达的自然遗传变异来验证他们的实验室结果，再次发现神经元中较低的SORL1活性与这些人的APOE和CLU减少相关。他们表示：“我们在来自宗教秩序研究和记忆与衰老项目(ROSMAP)衰老队列的一组50个iPSC系中进一步探讨了APOE、CLU和SORL1之间的关系。”“有趣的是，分化后，SORL1水平的自然变化与神经元中的APOE和CLU蛋白水平密切相关，但与星形胶质细胞中无关。”

此外，脑组织的单核RNA测序(snRNA-seq)分析揭示了SORL1与神经元中的APOE和CLU表达存在显着关联，“支持了老年人大脑中这种关系的相关性，”研究人员表示。如果没有APOE和CLU，神经元就无法正确调节脂质，脂质会积聚在液滴中，可能会损害神经元相互沟通的能力。

“总而言之，我们证明AD相关的SORL1功能丧失会导致神经元特异性APOE和CLU减少以及脂质稳态失调，”该团队评论道。“对大量iPSC的分析揭示了SORL1、APOE和CLU水平之间的神经元特异性关联，这一发现在死后大脑中得到了验证。这些研究提供了AD的强遗传风险因素之间的机制联系。”

研究人员正在继续研究可能导致AD的其他途径，例如涉及小胶质细胞的途径，小胶质细胞是执行免疫功能的脑细胞。通过使用反映普通人群AD表现的研究模型和技术，研究人员希望确定AD中重要的其他生物学途径。

Young-Pearse在评论新报告时表示：“我们的研究是第一个利用来自大量个体的人类细胞来尝试了解以SORL1开始的‘分子道路’的研究之一，我们现在看到SORL1与APOE汇合。”发现。“我们的研究指出了针对这些和其他阿尔茨海默病分子途径制定干预措施的重要性。我们对AD亚型特异性差异了解得越多，我们就越能设计合理的治疗干预措施，试图解决导致每个患者患病的主要问题。”

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