在细胞内部复杂的分子景观中，蛋白质的编排需要精确的控制以避免疾病。虽然有些蛋白质必须在特定时间合成，但其他蛋白质则需要及时分解和回收。蛋白质降解是影响细胞活动(例如细胞周期、细胞死亡或免疫反应)的基本过程。

这个过程的核心是蛋白酶体，它是细胞中的回收中心。如果蛋白质携带由泛素分子链形成的分子标签，蛋白酶体就会降解蛋白质。连接此标签的任务落在了称为泛素连接酶的酶身上。

这个过程被称为多泛素化，由于其快速和复杂的性质，长期以来一直难以研究。为了应对这一挑战，维也纳IMP分子生物学研究所、北卡罗来纳大学医学院的科学家和合作者采用了多种技术，将冷冻电子显微镜(cryo-EM)与尖端深度学习相结合算法。

IMP小组组长DavidHaselbach博士表示：“我们的目标是通过时间分辨冷冻电镜研究逐步捕获多泛素化。这种方法使我们能够可视化和剖析复杂的分子相互作用，这些相互作用需要在此过程中的位置，就像在定格动画电影中一样。”

生化游戏中时光倒流

这项研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，深入研究了后期促进复合物/环体(APC/C)的运动，这是一种驱动细胞周期的泛素连接酶。APC/C附着泛素信号背后的机制仍然是一个未解之谜。哈塞尔巴赫和北卡罗来纳大学医学院药理学副教授尼古拉斯·布朗博士是共同高级作者。

“我们充分掌握了APC/C的基本结构，这是时间分辨冷冻电镜的先决条件，”第一作者、北卡罗来纳大学教堂山分校的博士后药理学研究员TatyanaBodrug博士说。“现在我们对它的功能以及每一步都有了更好的了解。”

泛素连接酶执行许多任务，包括招募不同的底物、与其他酶相互作用以及形成不同类型的泛素信号。科学家们可视化了泛素连接蛋白与APC/C及其辅酶之间的相互作用。他们使用一种称为神经网络的深度学习形式重建了APC/C在多泛素化过程中所经历的运动。这是蛋白质降解研究中的首次。

APC/C是泛素连接酶大家族(超过600个成员)的一部分，尚未以这种方式进行表征。全球的努力将不断突破这一领域的界限。

“我们工作成功的关键是与其他几个团队的合作，”布朗说，他也是北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的成员。“在普林斯顿大学，钟爱伦的软件和编程贡献对于揭示有关APC/C机制的新见解至关重要。这些发现的后续验证需要哈里森博士、斯泰梅尔博士、哈恩博士、埃马努埃莱博士和张博士领导的其他几个小组的帮助。“团队的努力对于推动我们的研究冲过终点线至关重要。”

这项研究的意义超出了其直接影响，为未来探索连接酶的调节铺平了道路，最终有望更深入地了解对人类健康和疾病(例如多种癌症)至关重要的蛋白质代谢机制。

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