佛罗里达大西洋大学施密特医学院和佛罗里达大西洋大学斯泰尔斯-尼科尔森脑研究所的科学家领导了一项关于线虫模型生物秀丽隐杆线虫的研究，他们取得了一些发现，这些发现有朝一日可能会为人类神经退行性疾病的新疗法的开发做出贡献。研究负责人兰迪·D·布莱克利博士及其同事将秀丽隐杆线虫基因swip-10的功能与铜(Cu)的控制联系起来，铜是一种重要的微量营养素，在包括人类大脑在内的所有细胞中发挥着多种重要作用。

他们的研究发现，秀丽隐杆线虫swip-10基因在神经胶质细胞中的表达对Cu(I)形式的铜的稳态和相关代谢功能起着至关重要的作用。删除swip-10会对系统Cu(I)水平产生负面影响，导致线粒体呼吸和ATP生成不足、氧化应激增加和神经退化。相反，科学家发现增加Cu(I)水平或恢复神经胶质细胞中的swip-10表达会限制这些变化。

“铜是细胞能量工厂线粒体功能所必需的，它能产生储能分子ATP，为数百种重要的身体功能提供能量，如肌肉收缩、消化和心脏功能，以及让我们思考和感受的大脑神经元信号传导，”佛罗里达大西洋大学神经科学大卫·尼科尔森杰出教授布莱克利说。“铜还有助于保护细胞免受有害分子活性氧(ROS)的侵害，过量的活性氧会损害蛋白质和DNA，最终导致细胞死亡，包括帕金森病和阿尔茨海默病中死亡的神经元。”

作者在《PNAS》杂志上发表了一篇论文，题为“Glialswip-10通过铜离子稳态控制系统性线粒体功能、氧化应激和神经元活力”，文中报告了他们的研究成果，并表示，他们的集体研究“……揭示了一种通过调节Cu(I)稳态来支持系统性线粒体功能和神经元健康的神经胶质表达途径，这种机制可能有助于治疗毁灭性的神经退行性疾病。”

作者评论道：“铜(Cu)是一种必需的微量营养素，参与细胞生理学的许多基本方面，包括线粒体呼吸、ATP生成、氧化应激抑制、氧化还原依赖性生物合成途径和金属离子支持的细胞信号传导。”他们继续说道，大量的膳食铜(约6%)最终储存在大脑中，大脑中的铜浓度仅次于肝脏和肌肉。

在生物系统中，铜主要以两种形式存在：亚铜(称为Cu(I))和二价铜(称为Cu(II)。这两种形式由体内不同的蛋白质管理，可以从一种形式转换为另一种形式，以支持对人体健康至关重要的各种化学反应。科学家仍在研究人体如何在这两种铜形式之间保持适当的平衡，这一点很重要，因为任何一种铜过多或过少都会对细胞，尤其是神经元造成严重破坏。

研究团队进一步指出，遗传性疾病门克氏病和威尔逊氏病分别以全身铜浓度降低和过高为特征，都会导致神经退化。“中枢神经系统铜稳态改变也与更常见的神经退行性疾病(NDD)有关，包括阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)。”然而，研究人员补充道，“尽管控制铜离子稳态发挥着关键作用，但决定Cu(I)和Cu(II)水平平衡的机制，尤其是在大脑中，仍然是一个有待研究的领域。”

布莱克利和以安德鲁·哈达威博士为首的同事于2015年报告了他们鉴定出的swip-10基因，当时他们筛选了控制线虫多巴胺(DA)神经元活动所需的分子，特别是控制其游泳能力的分子。布莱克利说：“swip-10基因发生破坏性突变的线虫最初可以正常游泳，但与游泳持续30分钟或更长时间的正常线虫不同，突变体在不到一分钟的时间内就会出现游泳引起的麻痹或Swip症状。”“我们将麻痹追溯到多巴胺神经元的过度活动，并发表了我们认为相当完整的故事。”

Blakely实验室的另一位研究生ChelseaGibson博士进行的进一步研究表明，swip-10突变体中过度活跃的多巴胺神经元比正常线虫在生命早期就表现出退化，就像帕金森病(PD)中的情况一样。swip-10突变线虫中除了产生多巴胺的神经元外，其他类型的神经元也表现出退化，这向Blakely团队表明，与脑部疾病的联系可能反映了除PD之外的其他神经退行性疾病。

解码swip-10基因序列为此类疾病提供了线索，Blakely的团队发现人类拥有一个与swip-10高度相关的基因，称为MBLAC1。“SWIP-10与人类蛋白质的氨基酸序列比对显示与蛋白质MBLAC1最强的同一性……”该团队在他们新发表的论文中解释道。随后，在2019年，加州大学旧金山分校的遗传学家IrisBroce博士指出MBLAC1是阿尔茨海默病(AD)的一种特殊形式的风险因素，这种疾病伴有心血管疾病(AD-CDV)。

重要的是，研究还表明，患有AD-CDV的人的额叶皮质中MBLAC1表达显著减少，这表明MBLAC1在支持大脑和心脏等外周器官的健康方面发挥着作用。Blakely及其同事在他们新发表的论文中指出：“Broce及其同事通过全基因组关联研究和死后皮质MBLAC1mRNA表达研究将AD风险与心血管疾病(CVD)合并症联系起来，以及swip-10突变体中DA神经元的死亡，进一步鼓励了我们努力识别这种活动。”

那么铜的联系在哪里呢?“事实证明，MBLAC1编码了一种酶，该酶是另一类蛋白质(称为组蛋白)产生的关键，众所周知，组蛋白可以压缩长链DNA，从而形成染色体，”Blakely说。但某些组蛋白还具有一种额外的、令人惊讶的活性，即将Cu(II)转化为Cu(I)的能力。当加州大学洛杉矶分校的医学博士NarsisAttar对这些蛋白质进行突变时，这些细胞的Cu(I)产量会大大降低，ROS含量会更高，线粒体功能不佳，并且无法茁壮成长。

结合多年来的研究成果，Blakely实验室的现任研究生兼首席科学家PeterRodriguezJr.推断，swip-10突变体也无法产生必需的组蛋白，从而导致Cu(I)损失、线粒体功能障碍和ROS升高，这可能是蠕虫多巴胺神经元死亡的主要原因。“……我们假设SWIP-10也可能有助于Cu(I)的产生和体内平衡，”他们写道。

RodriguezJr及其合作者在PNAS上发表的研究表明，情况确实如此。“……通过代谢、生化、成像和遗传研究，我们提供了证据，表明神经胶质细胞表达的swip-10为Cu(I)稳态和依赖于微量营养素可用性的表型提供了必不可少的系统性支持，包括线粒体呼吸、氧化应激抑制和DA神经元活力，”他们评论道。研究人员进一步证明，通过在线虫饮食中添加Cu(I)或让它们接触已知可提高细胞中Cu(I)水平的药物，可以挽救ATP生成、降低ROS并促进多巴胺神经元存活。

RodriguezJr.表示：“令人惊讶的是，swip-10的缺失对Cu(I)、线虫生物能学和氧化应激的影响不仅仅是多巴胺神经元感受到的影响。相反，Cu(I)水平以及Cu(I)的这些有益作用在整个身体范围内大大降低。另一个惊人的发现是，尽管Cu(I)及其作用在整个身体范围内发生变化，但这些缺陷源于动物头部一小部分细胞(称为神经胶质细胞)中swip-10的缺失，这些细胞仅占动物体内细胞的5%。”

众所周知，神经胶质细胞在许多生物体中支持神经元的信号传导和健康。事实上，在蠕虫中，RodriguezJr.可以通过仅在神经胶质细胞中表达swip-10基因的正常拷贝来恢复蠕虫的健康以及全身Cu(I)水平。“swip-10对Cu(I)的强大控制表明，这是一个维持神经元健康的新机会，”Blakely说。作者进一步指出，“我们的研究表明，swip-10和直系同源物是Cu(I)稳态的关键决定因素，可能可用于治疗神经退行性疾病及其代谢合并症。”

有趣的是，Blakely实验室发现抗生素头孢曲松可以与MBLAC1蛋白结合，多个研究小组报告称，这种药物在体外和动物模型中具有神经保护作用，尽管其作用机制目前尚不清楚。Blakely团队认为头孢曲松的作用与调节铜稳态有关。

“头孢曲松并不是一种特别有效的药物，与其他药物相比，它无法很好地进入大脑，并且可能导致抗生素耐药性和其他副作用。因此，它在临床上没有被证明有用也就不足为奇了，”布莱克利说。“也许现在我们对swip-10和MBLAC1的作用有了更好的了解，我们认为我们可能能够设计出一种真正有用的药物来治疗神经退行性疾病。”他们指出，他们的工作“……支持了以下假设：MBLAC1依赖性Cu(I)稳态引起的代谢变化可能导致PD风险和/或成为这种和其他神经退行性疾病的治疗靶点。”

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