美国国立卫生研究院(NIH)支持的一项临床试验提前终止，因为研究人员发现足够的证据证明一种名为泊马度胺的药物可安全有效地治疗遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)，这种药物用于治疗骨髓癌和卡波西肉瘤，这是一种罕见的出血性疾病，影响着全球每5,000人中的1人。这项双盲随机试验由克利夫兰诊所良性血液学主任KeithMcCrae医学博士领导，表明使用泊马度胺治疗的HHT患者的鼻出血严重程度显著降低，需要的输血和铁输注量比HHT患者通常需要的要少，并且生活质量有所改善。

即使找到了这种罕见疾病的成功治疗方法，HHT本身的机制仍有很多未知之处。McCrae希望获得更多资金来继续研究HHT，阐明该疾病背后的机制以及泊马度胺和其他药物如何影响它们。“我乐观地认为，更多地了解这种治疗方法的作用机制将对HHT血液学的治疗和我们对血管畸形的理解产生重大影响，”他评论道。

，HHT又称为Osler-Weber-Rendu综合征，是第二大最常见的遗传性出血性疾病。HHT的特征是人体血管形成方式存在严重缺陷。它们不是线性生长，而是变得异常缠结和扭曲。紊乱的血管很脆弱，容易渗漏，导致大量鼻出血或胃肠道和其他粘膜表面出血。这些出血事件会随着年龄的增长而恶化，可能导致贫血和生活质量下降。在严重的情况下，它们可能会危及生命。“三分之一的患者会出现胃肠道出血，大多数患者会出现缺铁性贫血，”研究人员进一步指出。“HHT相关出血通常会在受影响患者的一生中恶化，导致需要频繁输铁、输红细胞或两者兼而有之。”

目前，HHT的治疗方案包括封闭鼻腔和胃肠道的畸形血管，或开具非药品说明书药物，暂时稳定出血血管部位的血凝，从而减少出血。目前尚无FDA批准的长期治疗HHT的药物。

此次新报道的试验的动机是一位患者。大约15年前，McCrae见到了一位50多岁的患者，他患有HHT症状，当时人们对这种疾病知之甚少。患者出现鼻出血和严重的胃肠道出血，每周需要输血数次和注射多剂浓缩血浆凝血因子。医生告诉他，他唯一的选择是手术切除患病的肠道，但这将严重影响他的生活质量。

麦克雷开始寻找新的治疗方案，发现抗癌药物沙利度胺对一些有类似症状的患者有积极效果。当麦克雷用低剂量的沙利度胺治疗患者时，出血在两到三周内几乎完全停止。麦克雷尝试用沙利度胺治疗其他有类似HHT症状的患者，他们的反应也很好。

“这太神奇了，”麦克雷说。“在我的临床经验中，我很少见到这样的情况，我认为，我们研究这一点很重要。”沙利度胺主要用于治疗多发性骨髓瘤，但可能会产生严重的副作用，因此麦克雷没有对沙利度胺进行大规模研究，而是使用了泊马度胺，这是一种结构与沙利度胺相似的药物，已被FDA批准用于治疗骨髓癌。他对泊马度胺进行了一项初步研究，该药物似乎有效且安全。“泊马度胺在结构上与免疫调节酰亚胺家族中的其他药物相关，尤其是沙利度胺，”作者解释说。“这些药物具有相似的特性，包括对多发性骨髓瘤的治疗效果。然而，泊马度胺比沙利度胺具有更好的安全性，血细胞减少和周围神经病变的发生率较低。”

在最新报道的研究中，研究人员在2019年11月至2023年6月期间在美国11家医疗中心招募了144名患有HHT的成年人。所有参与者均有中度至重度鼻出血，需要输铁或输血。研究人员每天给95名参与者服用4毫克泊马度胺，但对于出现不良反应(主要是便秘、皮疹和白细胞计数低于平均水平)的患者，剂量减少到每天3毫克或2毫克。其余49名患者除常规治疗外还接受安慰剂治疗。

在试验开始时，研究人员使用经过验证的HHT特异性出血评估工具对每位患者的鼻出血严重程度进行评分。为了在其他方面建立基线，参与者在整个试验过程中使用特殊评分系统自我报告其他数据，特别是鼻出血的严重程度以及HHT症状对日常活动的影响。还记录了输血红细胞或输铁的单位数。主要试验结果是从基线到第24周鼻出血严重程度评分的变化。一个关键的次要结果是HHT特异性生活质量评分。

2023年6月，即原定的为期四年的试验进行到第43个月时，中期分析发现泊马度胺已达到预先设定的疗效阈值，试验停止进一步招募。“这项双盲随机试验表明，使用泊马度胺治疗可显著降低鼻出血严重程度评分，并似乎显著改善疾病特定的健康相关生活质量评分，”研究团队写道。“泊马度胺的益处在试验的第二个12周内最为明显，并在治疗期结束后的四周内持续存在，并且不依赖于HHT基因型或基线鼻出血严重程度。”

尽管研究人员在试验结束后没有对参与者进行跟踪，但麦克雷指出，他的一些患者在停止用药后，四到六个月内没有再出现流鼻血。这表明，泊马度胺可能具有作为长期或间歇性治疗的潜力，尽管还需要进一步研究。研究人员推测，泊马度胺的作用是阻止异常血管的生长。“这种药物可能会使血管的结构更正常或壁更厚，因此它们不那么脆弱，”麦克雷说。

医学博士、哲学博士AndreiKindzelski是美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所(NHLBI)血液疾病和资源部的项目官员，负责监督NIH层面的研究，但不是该研究的署名作者之一，他评论道：“找到一种对罕见疾病有效的治疗药物非常罕见，所以这是一个真正的成功故事。在我们进行试验之前，没有可靠的治疗方法来治疗HHT患者。”Kindzelsi表示，这一发现将为HHT患者带来“积极的人生观和更好的生活质量”。“这些发现对患有更严重形式的HHT的人具有更广泛的影响。在这些情况下，肺、肝和脑等器官可能会出现血管畸形，从而导致出血性中风、肺出血或心力衰竭。这样的治疗可以挽救这类患者的生命。”

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