信使RNA(mRNA)在疫苗中的救命用途是基于mRNA疗法潜力的一个公开例子，该疗法对从癌症免疫疗法到基因编辑等广泛的治疗应用具有巨大前景。

为了开发一种系统性方法，优化mRNA药物以用于特定用途，麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所以及麻省理工学院的研究人员开发出一种方法，可以定制mRNA，使其产生比天然mRNA更丰富的蛋白质，或产生更长时间的蛋白质。这为以较低剂量提供基于mRNA的疗法打开了大门，并且副作用更少，可用于多种疾病。

在先前研究将多个化学“尾巴”附加到mRNA上的基础上，由布罗德核心研究所成员王晓领导的研究人员系统地测试了mRNA的多种不同化学修饰，并测量了它们对蛋白质翻译的影响。

利用从这些实验中学到的知识，他们开发了一个框架——基于连接的信使RNA寡核苷酸组装(LEGO)，使研究人员能够化学修改mRNA分子的结构并影响它们与细胞蛋白质翻译机制的相互作用，从而实现预期的治疗效果。他们关于LEGO的研究发表在《自然生物技术》上。

“我们项目的总体目标是开发出一种治疗方法，充分利用mRNA作为信息分子的潜力，从而传递任何感兴趣的蛋白质，”王实验室的博士生陈宏宇(HongyuChen)说道，他与同为博士生的刘丹良(DangliangLiu)和阿布舍克·阿迪萨姆(AbhishekAditham)共同担任这项研究的第一作者。“这是一项非常通用的技术。”

该团队希望最终创建一个全面的协议，使研究人员能够优化mRNA药物的每个成分，实现以前只能在更传统的小分子药物中实现的治疗控制。

“我们最终希望综合扩展字母表，创建新的结构，并解码mRNA药物的化学语言，以最大程度地发挥其在不同治疗环境下的潜力，”该论文的资深作者、麻省理工学院ThomasD.和VirginiaCabot化学副教授王先生说道。

蛋白质补充

针对COVID-19开发的mRNA疫苗只需要产生少量蛋白质，免疫系统就能启动并产生强大的抗体来抵抗感染。但在某些情况下，例如血友病或糖尿病，患者缺乏或体内蛋白质、激素或酶含量较低，需要通过疗法来替代体内的这些物质。

在自然状态下，mRNA分子寿命较短，通常只能在短时间内转化为蛋白质，然后降解。但根据治疗目标，理想的基于mRNA的治疗方法可能会长时间产生蛋白质，从而减少患者接受治疗的次数，或快速提供大量蛋白质。

这正是乐高能够发挥巨大作用的地方。

LEGO允许研究人员通过改变mRNA分子的5'和3'端(即“帽子”和“尾巴”)来优化mRNA分子的翻译效率。修改mRNA的帽子会影响mRNA翻译成蛋白质的效果，而修改尾巴则会影响mRNA的稳定性和降解。

通过混合和匹配帽子和尾部的修饰(包括添加从分子分支出来的多个帽子和尾部)，陈、刘、阿迪萨姆、王和他们的同事发现，他们可以微调mRNA的寿命和翻译效率，以实现特定的治疗目标。

研究人员利用乐高积木开发了一种mRNA激素替代疗法，该疗法编码了促红细胞生成素，可刺激红细胞生成以治疗贫血。在小鼠中，这种药物(一种带有双分支帽和其他修饰的mRNA)可使细胞产生的蛋白质比普通mRNA多八倍。

他们还利用相同的mRNA修饰，研制出了一种优化的COVID-19疫苗。与常规COVID-19疫苗相比，这种疫苗在小鼠体内两周后使抗体产生量增加了17倍。

除了优化线性mRNA之外，该团队还使用LEGO测试了环状mRNA的修饰，这种mRNA更耐降解，但细胞翻译时效率较低。通过在环状RNA上添加分支帽，研究人员创建了一种“QRNA”，当设计用于编码荧光蛋白时，与常规环状RNA相比，其荧光强度可增加60倍。

虽然QRNA比线性mRNA距离成为一种有效的治疗方法还有很长的路要走，但研究人员能够通过观察不同的修饰如何影响QRNA的翻译来更多地了解细胞如何自然产生蛋白质。

研究结果表明，mRNA具有开发针对多种疾病的高效、有针对性的治疗方法的潜力，同时为构建针对特定需求的mRNA提供了框架。

刘教授表示：“在我们已经尝试过的大多数应用中——疫苗或蛋白质替代疗法——我们可以通过这些修改实现更高的治疗效果。如此微小的化学变化可以显著提高mRNA的稳定性和可翻译性。”

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