化合物和蛋白质是药物发现中最基本的两个实体。对它们的相互作用进行建模对于药物发现至关重要。尽管目前尚无通用的计算方法来预测和解释所有化合物-蛋白质相互作用 (CPI)，但研究人员可以通过从不同角度利用各种生物数据来构建全面的 CPI 图谱。

高通量转录组学筛选的最新进展为药物发现开辟了新途径。扰动转录组学反映了细胞转录组对扰动的反应，将关键实体(化合物)与组学数据联系起来。这种方法提供了化合物如何影响受试者(单细胞、细胞系、患者)的直接结果，为解耦 CPI 提供了新视角。

在《Cell Genomics》上发表的一项研究中，中国科学院上海药物研究所郑明月、张素琳和李旭彤领导的研究团队开发了一种名为PertKGE的人工智能(AI)工具，该工具利用知识图谱嵌入从扰动转录组学中反卷积CPI。

PertKGE 建立在现有的生物医学知识图谱之上，但采用了一种新颖的策略。关键创新在于构建具有生物学意义的知识图谱，将基因分解为 DNA、信使 RNA (mRNA)、长链非编码 RNA (lncRNA)、微小 RNA (miRNA)、转录因子(TF)、RNA 结合蛋白 (RBP) 和其他蛋白质编码基因。

该策略允许 PertKGE 捕获基因之间的各种细粒度相互作用，模拟生物系统中的转录后和翻译后调控事件。然后，PertKGE 使用知识图嵌入方法 DistMult 将所有实体投影到语义丰富的隐藏空间中，从而实现从扰动转录组学中反卷积 CPI。

研究人员在两个关键的“冷启动”设置下对现有方法进行了广泛评估：推断新化合物的结合目标并对新目标进行虚拟配体筛选。

PertKGE 的表现优于所有传统方法和深度学习方法。同时还证明了纳入多层次调控事件在减轻表征偏差方面的关键作用。

值得注意的是，将 PertKGE 与基于表型和基于靶标的药物发现相结合，产生了两个重要发现。第一是确定外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶-1 (ENPP1) 是坦科聚合酶抑制剂 K-756 独特的抗肿瘤免疫治疗作用的靶标。

第二项是发现五个针对新兴癌症治疗靶点——乙醛脱氢酶 1B1 的新化合物。

这些发现有力地表明，PertKGE 可以帮助药理学家加速药物发现。展望未来，PertKGE 有望整合更多调控事件，进一步增强其预测性能，并将其应用扩展到其他扰动组学数据的分析。

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